Тип III реакции на свръхчувствителност

Лечение

Свръхчувствителността от тип III се свързва главно с продължително излагане на излишък от антиген върху тялото, което често води до образуването на имунни комплекси, които често включват IgG и IgM антитела. С излишък на антиген, ниска активност на антителата и дефицит на компоненти на комплемента, комплексите се утаяват и образуват големи молекулни структури. Отлагането на имунни комплекси в тъканите активира системата на комплемента по класическия път с образуването на анафилатоксини (C3a, C5a).

Активираните макрофаги и неутрофили участват в задействане на локален възпалителен процес с повишена неутрофилна хемотаксиса. Поради големия размер на имунните комплекси фагоцитозата им се нарушава. Лизозомните ензими, секретирани от активирани клетки на имунната система, участват в увреждане на околните тъкани. В патогенезата на увреждането на тъканите фиксираните имунни комплекси играят ключова роля, докато патогенността на циркулиращите имунни комплекси е относителна и не е задължително повишените им нива в серума да показват наличието на имунопатология.

Проявите на имунокомплексната патология са разнообразни. Класически пример за имунокомплексна патология е явлението Артюс, което се възпроизвежда с помощта на многократни подкожни инжекции от конски серум при зайци. Патогенезата на явлението Артюс е развитието на хиперергично възпаление, до развитието на некроза на мястото на въвеждане на антигена в сенсибилизираното тяло.

Причината за некрозата се дължи на факта, че имунните комплекси се образуват на мястото на инжектиране на антиген, което причинява активиране на комплемента и хемотаксис на неутрофили. Времето за развитие на явлението е 6-24 часа.

Серумната болест се развива 6-10 дни след многократно прилагане на хетероложен серум. През това време се синтезират IgG антитела и се образуват имунни комплекси, които често се отлагат върху съдовия ендотел, ставите и бъбреците, причинявайки съответно развитието на васкулит, артрит и нефрит. SLE, гломерулонефрит и екзогенен алергичен алвеолит са други клинични примери на реакции на свръхчувствителност тип III..

Клетъчно медиирана забавена свръхчувствителност тип IV (ХЗТ). Основното условие за развитието на тази реакция е предварителна сенсибилизация от антиген. Реакцията се развива след няколко часа, дни. Т-лимфоцитите са основният тип клетки, които инициират свръхчувствителност. След взаимодействие с антигена, те се диференцират в Thl клетки. При многократно приложение на антигена, лимфоцитите YO мигрират към зоната за доставка на антиген и синтезират цитокини, които активират макрофагите и другите клетки, което води до развитие на възпаление.

Морфологичната основа на реакциите на свръхчувствителност тип IV е инфилтрация на клетъчната тъкан от макрофаги, лимфоцити, еозинофили. Хронизирането на възпалението при някои инфекциозни заболявания (проказа, туберкулоза) причинява образуването на грануломи. Класически примери за ХЗТ са туберкулиновата реакция (тест на Манту), контактен дерматит. Често тестовете, използващи туберкулин и други антигени, с които човек естествено е влязъл в контакт, се използват за оценка на състоянието на клетъчно медииран имунитет при пациенти, подложени на имуносупресивно лечение, получаващи химиотерапия, подложени на трансплантация и др..

През последните години бяха открити нови механизми на увреждане на тъканите, свързани с остри и хронични възпалителни заболявания. По-специално е установена противоположната роля на липидните метаболити (ейкозаноиди) в патогенезата на начало („Отиди“) и разрешаване („Стоп“) на възпалението при различни заболявания..

Важно е да се разберат механизмите на имунизирано увреждане на тъканите при различни патологии, за да се проведе патогенетично обосновано лечение и предотвратяване на патологични състояния, които се развиват според представените имунни механизми на увреждане на тъканите..

Реакции на свръхчувствителност

През 1975 г. Джел и Кумбс предлагат класификация на реакциите на свръхчувствителност, подчертавайки четирите им типа. Първите три (I - III)

инфектират от AT, IV се медиира от Т-лимфоцити. Редица автори идентифицират свръхчувствителност тип V (смесени алергични реакции).

Тип I - незабавна тип свръхчувствителност или анафилаксия (липса на защита). С този тип реакция Ag-IgE комплексът се свързва с мембраната на мастоцитите или базофилите, което води до секрецията и освобождаването на медиатори: хистамин, хемотактични фактори, простагландини, тромбоксани, левкотриени. Под въздействието на медиатори върху периферните клетки и тъкани се развива локална възпалителна реакция, възниква ексудация и миграция на левкоцити, оток на съединителната тъкан (резултат от повишена пропускливост на капилярите). Реакцията се развива в рамките на 5-15 минути; резултатът зависи от органа, в който се проявява алергичната реакция (най-опасно за белодробна локализация).

В клиничната практика по-често се наблюдават локални анафилактични реакции (сенна хрема, уртикария, хранителна алергия и др.), Но са възможни и генерализирани реакции (анафилактичен шок)..

Тип II - незабавни цитоксични реакции - се медиират от антитела IgM и IgG, насочени срещу Ag на собствените клетки. Директният увреждащ ефект се осъществява от активираната система на комплемента или от антитяло зависими убийствени клетки (лимфоцити, моноцити). Този тип свръхчувствителност може да е основният с несъвместимост с Rh фактор, автоимунна хемолитична анемия, лекарствена хемолитична анемия, агранулоцитоза.

Тип III - имунокомплексни алергични реакции - се медиират от имунни комплекси, които са агрегати от IgM и IgG с Ar. Образуването на такива комплекси е естествен процес, който протича по време на нормалния имунен отговор, обаче, ако се образуват твърде много имунни комплекси, особено с необичайни размери, при наличие на излишък от Ar, нарушаване на фагоцитозата им, те активират системата на комплемента и причиняват остро възпаление. CEC, прониквайки в субендотелиалното пространство и активирайки системата на комплемента, причиняват развитието на васкулит. В бъдеще настъпва агрегация на тромбоцитите, което води до съдова тромбоза и последваща некроза на тъканите. Този тип свръхчувствителност е в основата на реакцията на Артюс, алергичен алвеолит, лезии на кожата, ставите и бъбреците. Пикът на възпалителната реакция се постига 3-6 часа след излагане на Ag.

Тип IV - свръхчувствителност със забавен тип (PPP) - клетъчно медиирана (Т-лимфоцитна) реакция, която се развива 24-72 часа след въвеждането на Ag. Първоначално Ag, влизащ в тъканта, се улавя от макрофаги и се появява на Т-лимфоцитите. В този случай Т-лимфоцитите изразяват на повърхността си рецептор за Ag. Образува се анти-ген-специфичен Т клетъчен клон. Когато Ag отново влезе, Т-клетките свързват Ar чрез техните специфични рецептори, което причинява тяхната пролиферация и освобождаването на лимфокини. Последните, от своя страна, локално увеличават съдовата пропускливост и насърчават инфилтрацията на тъканната левкоцита в мястото на проникване на Ag. Моноцитите, макрофагите и гранулоцитите, активирани от лимфокините, се освобождават в ок

съдържание на гранули, съдържащи тъкан (медиатори, ензими) и свободни радикали, като по този начин уврежда тъканта. Реакции от този тип се откриват при инфекциозно-алергични процеси, при контактен дерматит и редица хронични заболявания.

Тип V - смесени алергични реакции - се характеризират с комбинация от различни варианти за незабавни и забавени реакции, което по правило се наблюдава при повечето автоимунни и алергични заболявания.

Тип III реакции на свръхчувствителност

Цитотоксични алергични реакции (свръхчувствителност тип II)

Алергичните реакции тип II могат да бъдат системни или локализирани. Цитолитичните реакции се появяват по време на преливане на несъвместими кръвни групи, Rh несъвместимост на майката и плода, в основата на развитието на редица автоимунни заболявания, по-специално, автоимунна левкопения, анемия, тромбоцитопения, както и имунитет при трансплантация и други форми на патология.

При алергични реакции от тип II, индукторът на алергена е антиген на клетъчната мембрана.

Има два основни варианта за такива антигени:

1. Антигенът е структурен компонент на клетъчната мембрана (антигени за хистосъвместимост - MHC I и MHC II, Rh еритроцитни антигени, еритроцитни антигени на ABO системата и др.);

2. Специфични за организма антигени, модифицирани под въздействието на ксенобиотици, инфекциозни патогенни фактори, ефекти от физическо или химическо естество върху структурата на клетките.

Антигените, които индуцират развитието на цитолитични реакции, също могат да имат извънклетъчен произход (антигени на миелин, колаген, базална мембрана на гломерулите на бъбреците).

За разлика от анафилактичните реакции, при редица цитотоксични реакции антиген-алергенът персистира в организма, действайки като сенсибилизираща и решаваща доза на експозиция, т.е. предизвиква производството на агресори на антитела и влиза в реакция на взаимодействие с тях на клетъчно ниво. Подобно явление възниква при автоимунни заболявания, имунитет при трансплантация. В случаите, когато алергенът е естествен компонент на клетъчната мембрана (група или Rh-антигени на червените кръвни клетки), реакциите се развиват при въвеждане на допълнителни антитела в тялото.

Антиген-представящите клетки на фона на антигенна стимулация осигуряват не само експресия върху цитоплазмените мембрани на модифицираната част на антигена в комбинация с протеини за хистосъвместимост MHC II, но и интензивно производство на IL-12 и IL-18. Последните причиняват пролиферация на антиген-чувствителния клон Th1. От своя страна Th1 отделят у-интерферон, IL-2 и TNF-α, които осигуряват превключването на биосинтеза на имуноглобулини при диференциране на В-лимфоцитите от IgM в IgG. Отговорни за развитието на цитолитични реакции са комплемент-свързващите цитолитични антитела от класове IgG1, IgG2, IgG3 и IgM (фиг. 1).

Фиг. 1. Индукция на имунния отговор при цитотоксични реакции

Има три основни механизма на клетъчната цитолиза при реакции тип II:

• антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност;

• антитяло-зависима фагоцитоза на опсонизирани клетки.

Комплемент-зависимата цитолиза се причинява от активиране на комплемента от комплекса антиген-антитяло върху клетъчната мембрана по класическия път, което води до образуването на хидрофилен канал в клетъчната мембрана с последващо развитие на осмотичен клетъчен лизис.

Антитяло-зависимата клетъчна цитотоксичност възниква, когато Fab фрагменти на алергични антитела са свързани с антигена на клетъчната мембрана, а макрофагите, еозинофилите, неутрофилите са фиксирани към свободни Fc фрагменти на антитела, използвайки съответните рецептори. Неутрофилите, макрофагите и NK клетките осигуряват цитолиза чрез взаимодействие с IgG Fc фрагмент, еозинофилите осигуряват цитолиза с участието на IgE и IgA.

В механизмите за развитие на цитотоксичност с участието на различни видове левкоцити важна роля играе активирането на лизозомните ензими, отделянето на катионни протеини, левкотриените, левкокинините, миелопероксидазата, свободните радикали, които причиняват разрушаване на целевите клетки. Фагоцитозата на опсонизираните клетки протича в съответствие с добре известни модели: унищожаването на целевите клетки се осигурява от действието на хидролитични ензими във фаголизозомите, както и участието на кислородно зависими и кислородно независими системи за убиване.

Наскоро беше идентифициран четвърти механизъм на увреждащия ефект върху целевите клетки, придружен от развитието на антитяло-зависима клетъчна дисфункция (наричана алергични реакции, медиирани от рецептори, или свръхчувствителност тип V в редица източници).

Антигените в тези реакции са невротрансмитери или хормони (ацетилхолин, инсулин, тиреостимулиращ хормон), които индуцират синтеза на антитела главно от клас IgG.

Последните взаимодействат със структури, разположени в рецепторния комплекс, предизвиквайки стимулиращ или инхибиращ ефект върху целевата клетка.

Пример за рецептор-медииран стимулиращ тип алергична реакция е развитието на хипертиреоидно състояние, когато антителата симулират ефектите на тиреоид-стимулиращия хормон. Описана е възможността за инхибиторния ефект на антителата върху клетките и тяхното потискане на ефекта на инсулина.

Имунокомплексни алергични реакции (свръхчувствителност тип III)

Имунокомплексната патология може да бъде локализирана и системна.

Местните прояви на имунокомплексната патология включват феномена Artyus, някои случаи на лекарствени и хранителни алергии. В някои случаи имунокомплексната патология води до развитие на системни заболявания (серумна болест, автоимунни заболявания, по-специално гломерулонефрит, ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус, артрит, ендокардит).

Алергените, които причиняват развитието на имунокомплексна патология, включват различни лекарства, антитоксични серуми, гама глобулини, храни, инхалации, вирусни и бактериални алергени..

Рисковите фактори за развитието на имунокомплексни реакции включват наследствена или придобита недостатъчност на системата за елиминиране на имунния комплекс, т.е. фагоцитоза, комплементни системи, липса на експресия на CR1 рецептори върху еритроцитните мембрани, способни да адсорбират имунни комплекси.

Механизмите на развитие на имунокомплексната патология могат да бъдат представени, както следва (фиг. 2):

• представяне на антиген от макрофаги в комбинация с протеини от II клас МНС Th1 и антиген-чувствителни клонове на В-лимфоцити;

• секреция на Th1 хуморални индуктори на имунопоезата IL-2 и гама интерферон;

• стимулиране на пролиферацията и диференциацията на съответните антиген-чувствителни клонове на В-лимфоцити, повишено производство на утаяващи и комплемент-свързващи антитела от класове IgG1, IgG2, IgG3 и IgM.

Фиг. 2. Индукция на имунния отговор при имунокомплексни реакции

С развитието на имунокомплексната патология първоначално нито антигенът, нито антитялото са свързани с клетъчната мембрана. Образуването на силно токсични разтворими комплекси става в системната циркулация, при условие че антигенът взаимодейства с антитялото с лек излишък от антиген; ММ токсичните комплекси са 900`000 - 1`000`000. Те са слабо фагоцитизирани и са в тялото дълго време..

Имунните комплекси имат способността да ексфолират ендотела и да бъдат фиксирани върху базалната мембрана на кръвоносните съдове. Това води до излагане на колаген, активиране на XII фактор на Хагеман и свързаната с него каскада на реакции на освобождаване на възпалителни медиатори: активиране на системата каликреин-кинин, коагулация и тромбоцитни единици на хемостазната система, фибринолиза система.

Имунокомплексните реакции се характеризират с развитието на тежки нарушения на микроциркулацията в различни органи и тъкани, образуване на циркулаторна хипоксия, намален трофизъм на органи и тъкани, повишена пропускливост на съдовата стена и други нарушения.

Важна роля в патогенезата на имунокомплексната патология се дава и на медиатори на мастоцити, тромбоцити, неутрофилни и базофилни левкоцити, активирани с участието на антиген и система на комплементи.

Тип III реакции на свръхчувствителност

Болен тип свръхчувствителност - имунокомплекс

Хиперчувствителност тип III - имунокомплекс. Реакцията може да бъде обща (напр. Серумна болест) или да включва отделни органи, тъкани, включително кожата (например, артрова реакция), бъбреци, бели дробове (например, аспергилоза) или други органи. Тази реакция може да бъде причинена от много микроорганизми. Развива се 3-10 часа след излагане на антигена, както при реакцията на Артус. Реакцията се дължи на разтворими имунни комплекси, включващи IgG, по-рядко IgM. Антигенът може да бъде екзогенен (хронични бактериални, вирусни, гъбични или протозоални инфекции) или ендогенен. Антигенът е разтворим и не се свързва с органите, участващи в процеса. Основните компоненти са разтворими антиген-антитяло и допълват имунни комплекси (анафилатоксини С4а, С3а, С5а). При излишък от антигени или липса на комплемент имунните комплекси се отлагат върху съдовата стена, мазевите мембрани, т.е. структури, притежаващи Fc рецептори. Щети, причинени от тромбоцити, неутрофили, имунни комплекси, се допълват. Включват се възпалителни цитокини, включително TNF-a и химокини. В по-късните етапи в процеса участват макрофаги..

Етапи на развитие на хиперчувствителност тип III (отлагане на имунни комплекси в стените на кръвоносните съдове)

Серумна болест се появява, когато се прилагат високи дози антиген, като тетанус серум от тетанус при конете, серум на кобила. След 6-7 дни в кръвта се появяват антитела срещу конски протеин, които, взаимодействайки с този антиген, образуват имунни комплекси, които се отлагат в стените на кръвоносните съдове и тъкани. Развиват се системен васкулит, артрит (отлагане на комплекси в ставите), нефрит (отлагане на комплекси в бъбреците).
Феноменът на Артюс се развива при многократно интрадермално приложение на антиген, който локално образува имунни комплекси с натрупани по-рано антитела. Проявява се чрез оток, хеморагично възпаление, некроза.

Реакции на свръхчувствителност

Имунният отговор, предназначен да защити, в някои случаи води до патологични процеси, които включват реакции на свръхчувствителност. Свръхчувствителност - имунен отговор, който се развива при многократен контакт с антиген, протичащ в прекомерна, неадекватна форма с увреждане на тъканите. Реакциите на свръхчувствителност се основават на сенсибилизация. Сенсибилизацията е имунологично медиирано повишаване на чувствителността на организма към антигени (алергени). Известни са две форми на реакции на свръхчувствителност (повишена реактивност): незабавна свръхчувствителност (проява на хуморален имунитет); забавена свръхчувствителност, (проява на клетъчен имунитет).

Непосредствената свръхчувствителност възниква с участието на антитела, действащи върху мастоцитите и базофилите, които произвеждат медиатори на възпалението.

Свръхчувствителността на бавен тип се осъществява с помощта на Т клетки, които осигуряват натрупването на макрофаги в областта на възпалението. В зависимост от имунологичните механизми, които са в основата на тях, се разграничават реакции на свръхчувствителност от I, II, III и IV тип. Типове I, II и III - реакции на свръхчувствителност с незабавен тип, IV - тип отложен тип.

РЕАКЦИИ I ТИП (АНАФИЛАКСИЯ)

Анафилаксията (от гръцки ana - отново и phylaxis - беззащитност) е остро развиващ се вид имунологична реакция поради взаимодействието на алерген с IgE, фиксиран върху мембраните на мастоцитите и базофилите. Реакциите на свръхчувствителност тип I включват два етапа - начален отговор и късен. Началната фаза на реакция се развива 5-30 минути след контакт с алергена, придружена от вазодилатация, повишена пропускливост, спазъм на гладката мускулатура, хиперсекреция на жлезите. Късната фаза се наблюдава след 2-8 часа без допълнителен контакт с антигена, продължава няколко дни и се характеризира с интензивна тъканна инфилтрация от еозинофили, неутрофили, базофили и моноцити, Т-хелпери, както и увреждане на епителните клетки на лигавиците. Развитието на свръхчувствителност тип I се осигурява от IgE антитела, образувани в отговор на алерген с участието на Т2 помощници. Антителата се сорбират върху мастоцити и базофили. При многократен контакт на мастоцити и базофили, сенсибилизирани с IgE антитела със специфичен антиген, настъпва незабавно освобождаване на медиатори, причиняващи клинични прояви. Реакциите на свръхчувствителност тип I могат да бъдат системни или локални. Системната реакция се развива в отговор на интравенозно приложение на антиген, към който организмът гостоприемник е предварително сенсибилизиран и може да бъде под формата на анафилактичен шок. Системната анафилаксия се появява след въвеждането на хетероложни протеини - антисеруми, хормони, ензими, полизахариди, някои лекарства (пеницилин). Това е най-тежката форма на алергична реакция, свързана с спешни медицински състояния. Тежестта на състоянието зависи от нивото на предварителна сенсибилизация. Шоковата доза на антиген може да бъде много малка. Няколко минути след контакт с антигена, сърбеж, копривна треска и кожен еритем се появява ангионевротичен оток, след това дихателни нарушения се развиват скоро - задух, ринорея, бронхоспазъм, повръщане, коремни спазми, диария и оток на ларинкса. Тези симптоми могат да доведат до шок със съдов колапс, тахикардия, невропсихични разстройства и смърт на пациента. При аутопсия при някои пациенти се открива белодробен оток и кръвоизливи, при други - остър белодробен емфизем с дилатация на дясната камера на сърцето. Локалната анафилаксия се появява при навлизане в организма през дихателните пътища, стомашно-чревния тракт, алергени - цветен прашец, пърхот на животните, домашен прах и др. Локалните реакции зависят от мястото на проникване на антигена и имат характер на ограничено подуване на кожата (кожна алергия, уртикария), изхвърляне от носа и конюнктивата (алергичен ринит, конюнктивит), сенна хрема, бронхиална астма или алергичен гастроентерит (хранителна алергия).

РЕАКЦИИ ТИП II (ЦИТОТОКСИЧНИ РЕАКЦИИ)

Реакциите от тип II се развиват, когато антитела (IgM или IgG) реагират с антиген, разположен на повърхността на клетките. Това води до увреждане на клетката или тъканта. Антигенът може да бъде не само екзогенен, но и свой собствен, което е придружено от увреждане на клетките му. Цитотоксичните реакции се провеждат по няколко начина. Активиране на комплемента, причиняващ лизис на клетъчната мембрана и нейната смърт. Фагоцитоза - антиген-носеща клетка се абсорбира от макрофаги, които разпознават комплекси антиген-антитела върху клетката. Клетъчна цитотоксичност - комплексът антиген-антитяло се разпознава от клетки убийци (К-клетки), които унищожават клетката. К-клетките включват гранулоцити, макрофаги, тромбоцити, NK клетки (естествени убийци). Промяна в функцията на клетките - антитялото може да реагира с повърхностни молекули на клетка или рецептори, въздействайки върху нейната функция, но не причинявайки нейната некроза. В клиниката реакции тип II се наблюдават при преливане на несъвместима кръв, с хемолитична болест на новороденото, с реакции към лекарства, миастения гравис и болест на Грейвс.

РЕАКЦИИ ТИП III (ИМУНО КОМПЛЕКСНИ РЕАКЦИИ)

Увреждането при този тип свръхчувствителност се причинява от комплекси антиген-антитела. Имунните комплекси могат да се образуват на мястото на антигенна локализация (in situ имунни комплекси). В този случай се засяга един орган, например при постстрептококов гломерулонефрит. Образуването на имунни комплекси в кръвоносния слой допринася за патологията на множество органи (системен лупус еритематозус, полиартерит нодоза). Причината за имунокомплексните заболявания са също медикаменти (пеницилин, сулфонамиди), хранителни продукти (мляко, яйчен белтък), инхалаторни алергени (домашен прах, гъби), бактериални и вирусни антигени. В морфологичната картина на имунокомплексното увреждане доминира остър некротизиращ васкулит, което води до развитие на локални кръвоизливи, но по-често се среща тромбоза, допринасяща за развитието на локални исхемични увреждания.

РЕАКЦИИ ОТ ТИП IV (HOWERENSITIVITY TOWE HOWERENSITIVITY - CELLULAR REACTIONS)

Развивайте се с участието на Т-лимфоцити и макрофаги. Клетъчният отговор започва да се развива 48-72 часа след проникването на антигена и обикновено се реализира в рамките на 2-3 дни. Това е основният вид имунен отговор към различни вътреклетъчни микробиологични агенти, особено микобактериална туберкулоза, както и към много вируси, гъбички, протозои и паразити. Заболяванията с реакция на свръхчувствителност със забавен тип включват контактен дерматит, туберкулоза, целиакия, отхвърляне на трансплантация и др. Различават се реакции на свръхчувствителност със забавен тип, причинени от Т1 помощни клетки и директна клетъчна цитотоксичност, медиирана от CD8 + Т клетки. В първия случай свръхчувствителността със забавен тип включва няколко етапа. Първичен контакт с антиген, натрупване на специфични Т1 помощници; Многократен контакт на антиген, улавяне от макрофаги. Т1 помощници взаимодействат с антигена на повърхността на макрофагите и отделят цитокини. Цитокините предизвикват възпалителна реакция с натрупването на моноцити и макрофаги, чиито продукти унищожават клетките-гостоприемници. Този вариант на свръхчувствителност със забавен тип се характеризира с инфилтрация от мононуклеарни клетки в дермата и подкожната тъкан под формата на маншети около малки вени и венули. Впоследствие макрофагите се трансформират в епителиоидни клетки, които заедно с лимфоцитите образуват грануломи - грануломатозно възпаление. При цитотоксичност, медиирана от CD8 + Т клетки, реакцията е насочена срещу антигени за хистосъвместимост, фиксирани върху клетъчната повърхност и играе важна роля за отхвърляне на трансплантацията. Подобна реакция участва и в защита срещу вирусни инфекции и в антитуморен имунитет..

Отхвърляне на трансплантация

Реакцията на отхвърляне на трансплантата е свързана с разпознаване от домакина на трансплантираната тъкан като чужда. Отговорни за такова отхвърляне са HLA антигените. Отхвърлянето на присадката е сложен процес по време на

които имат значение както за клетъчния имунитет, така и за циркулиращите антитела. Трансплантацията е процес на прехвърляне на клетки, тъкани, органи от едно място на друго. Имунната система има много мощни механизми, които противодействат на чужди агенти, включително чужда тъкан. Тези механизми участват в реакции на отхвърляне на трансплантация. По-долу са основните видове трансплантация. Автотрансплантация - трансплантация на тъкан в рамките на един и същ организъм (почти винаги успешна). Сингенните трансплантации са тъкани, генетично свързани с донорските (например, получени от идентични близнаци или инбридни животни). Алогенните трансплантации са тъкани, трансплантирани от един индивид на друг генетично извънземен индивид от същия вид. Ксеногенните присадки са тъкани, трансплантирани от индивид от друг вид (обикновено те се отхвърлят). Видове отхвърляне на трансплантация: супер остър (развива се на първия ден от трансплантацията); остър (развиващ се през първите четири седмици след трансплантацията); хроничен (развива се от месец до няколко години след трансплантацията). Отхвърлянето на присадката се случва с участието на Т-убийци (CD8 +) и Т-помощници (CD4 +). С участието на Т-помощници се формират специфични Т-убийци и плазмени клетки. Впоследствие се наблюдава натрупване в присадката на ефекторни клетки, идващи от лимфоидни органи. Отхвърлянето на присадката се осъществява от токсичното действие на Т-убийците и NK клетките, макрофагите, антителата, причиняващи цитолиза на неговите клетки. Патоморфология на органите по време на отхвърляне на трансплантация по примера на бъбречна трансплантация. Супер-остро отхвърляне: Бъбрекът придобива люспеста текстура, петна с цианотичен оттенък. Микроскопски се откриват огромни натрупвания от неутрофили по периферията на съдовете и в гломерулите, в лумена на съдовете могат да присъстват фибриноидни тромби, фибриноидна некроза на стените на артериолите. Обширни инфаркти се образуват в кортикалното вещество на бъбрека. Остро отхвърляне: характеризира се с образуването на васкулит, интерстициален оток и мононуклеарна инфилтрация, от каналите се образува фокална некроза. При тежко увреждане на артериолите могат да се образуват инфаркти и последваща кортикална атрофия. Хронично отхвърляне: характеризира се с интерстициална фиброза, намаляване на дела на паренхима поради атрофия на тубулите. В артериите на кортикалния слой се образува облитерираща фиброза. Възможно е разцепване на мазевите мембрани на гломерулните капиляри. Мононуклеарните инфилтрати могат да присъстват в интерстициума..

Автоимунни заболявания - заболявания, причинени от наличието на имунен отговор срещу собствените им антигени. Концепцията за автоимунизация е тясно свързана с такова понятие като имунологична толерантност - състояние, характеризиращо се с "толерантност", активността на имунната система във връзка с определени антигени. За да установите факта на автоимунизацията, трябва да имате 3 условия: наличието на автоимунна реакция; обективни доказателства, че реакцията не се дължи на увреждане на тъканите; отсъствието на друга (в допълнение към автоимунната) причина за заболяването.

Реакции на свръхчувствителност

Реакциите на свръхчувствителност тип I се дължат на взаимодействието на антигена със специфичен имуноглобулин Е, свързан със съответните Fc рецептори на повърхността на мастоцитите

Функционирането на ефекторните механизми на клетъчния и хуморалния имунитет се основава на активирането на Т и В клетки съответно. Прекомерното стимулиране на тези механизми от антиген в сенсибилизиран гостоприемник може да доведе до увреждане на тъканите и в този случай те говорят за реакции на свръхчувствителност. Има пет вида такива реакции. Реакциите от тип I, II, III и V се дължат на взаимодействието на антигена с хуморалните антитела и обикновено се наричат ​​реакции от „незабавен“ тип, въпреки че някои се развиват по-бързо от други. Реакциите от тип IV се основават на взаимодействието на повърхностните лимфоцитни рецептори с техните лиганди и тъй като се отнема повече време, те се наричат ​​„свръхчувствителност със забавен тип“.

Реакции на свръхчувствителност тип I (анафилактични)

Реакциите на свръхчувствителност тип I се дължат на взаимодействието на антигена със специфичен имуноглобулин Е, свързан със съответните Fc рецептори на повърхността на мастоцитите. В резултат на това се получава дегранулация на мастоцитите, което е придружено от освобождаването на медиатори - хистамин, левкотриени и фактор на активиране на тромбоцитите, както и хемотактични фактори на еозинофили и неутрофили.

Анафилаксия Най-честите алергични заболявания са сенна хрема и астма. Алергенът, причиняващ антиген, може да бъде определен чрез тестване на кожата; в същото време на мястото на инжектиране на антигена веднага възникват блистер и еритем. За развитието на хроничен бронхиална астма клетъчните реакции на късната фаза са от голямо значение. Към алергии Има силно наследствено предразположение. Важен фактор е тенденцията за синтезиране на големи количества имуноглобулин Е. Методите за симптоматично лечение включват използването на медиаторни антагонисти и вещества, стабилизиращи мастоцитите. Стероидите могат да се използват за потискане на реакциите в късна фаза. Многократните инжекции на антиген могат да доведат до десенсибилизация поради образуването на блокиране имуноглобулин G или И, или в резултат на потискането на синтеза имуноглобулин Е.

Реакции на свръхчувствителност тип II (хуморални цитотоксични имунни реакции)

В основата на реакциите на свръхчувствителност от тип II е процесът на клетъчна смърт, с повърхностните антигени на които се свързват антителата. Такива клетки могат да бъдат абсорбирани от фагоцити, които разпознават свързания имуноглобулин G и C3b, и могат да бъдат лизирани от системата на комплемента. Носенето на имуноглобулин G клетки също може да бъде унищожено от полиморфонуклеарни левкоцити, макрофаги и К клетки, използвайки извънклетъчния механизъм (антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност).

Автоимунни реакции на свръхчувствителност ll тип

При автоимунна хемолитична анемия при пациента се образуват автоантитела към собствените им червени кръвни клетки. Червените кръвни клетки, натоварени с такива антитела, имат кратък живот и се елиминират главно чрез фагоцитоза. Подобни механизми водят до анемия при пациенти, чийто серум съдържа студени аглутинини и моноклонални анти-Is се синтезират след инфекция с Mycoplasma pneumoniae. Същото се наблюдава в някои случаи на пароксизмална хемоглобинурия, причинена от литични антитела на Donat-Landsteiner, специфични за антигените на кръвна група R. Хасимото тиреоидитният серум съдържа антитела, които в присъствието на комплемент имат пряка цитотоксичност към изолирани клетки на щитовидната жлеза в културата. При синдрома на Goodpasture антителата се намират в кръвта към базалната мембрана на бъбречните гломерули. При изследване на биопсични проби се установява, че тези антитела, заедно с компоненти на комплемента, се свързват с междинните мембрани и активирането на цялата система на комплемента води до сериозно увреждане на бъбречните гломерулни клетки.

Миастения гравис, при която ацетилхолиновите рецептори за краищата на двигателните нерви са блокирани от автоантитела, също могат да бъдат причислени към същата група заболявания..

Непоносимост към лекарства, дължаща се на алергични реакции

Лекарствата могат да се прикрепят към различни компоненти на тялото и по този начин да се превърнат в пълноценен антиген, който може да сенсибилизира определени хора. Ако се образува имуноглобулин Е, тогава могат да се развият анафилактични реакции..

В някои случаи, особено при използване на мехлеми, може да се индуцира клетъчно-свръхчувствителност. Ако лекарственото вещество се свързва със серумните протеини, тогава реакциите от тип III поради образуването на имунни комплекси са доста вероятни. Примери за непоносимост към лекарства са хемолитична анемия, понякога причинена от продължителна употреба на хлорпромазин или фенацетин; агранулоцитоза поради прилагането на амидопирин или хинидин; тромбоцитопенична пурпура, причинена от седативния седормид. Както се оказа, свежият серум на такива пациенти в присъствието на седормид лизира тромбоцитите.

Примерите от реакции на свръхчувствителност тип II включват преливане на несъвместима кръв, хемолитично заболяване на новороденото поради Rh несъвместимост, унищожаване на трансплантация с антитела, автоимунни реакции, насочени срещу кръвни клетки и маточни мембрани на бъбречните гломерули, както и свръхчувствителност поради прикрепването на червените кръвни клетки или тромбоцитите лекарствени вещества.

Реакции на свръхчувствителност тип III (образуване на имунни комплекси)

Алергичните реакции от хиперчувствителност тип III се медиират от имунни комплекси. Поради активирането на комплемента на мястото на тяхното отлагане и участието на полиморфонуклеарни левкоцити, комплексите се фагоцитират, а протеолитичните ензими, които увреждат тъканта, се освобождават от унищожените фагоцити. В допълнение, имунните комплекси могат да причинят агрегация на тромбоцити и да образуват микротромби и да освободят вазоактивни амини. При високо ниво на серумни антитела се образува утайка на мястото на проникване на антиген в тялото..

Примери от реакции на свръхчувствителност тип III

При астматичен бронхит, който често се среща при селскостопанските работници, се появяват сериозни затруднения с дишането 6-8 часа след контакт с прах от плесенясно сено. Оказа се, че тези пациенти са сенсибилизирани от термофилни актиномицети, живеещи в плесенясно сено. Екстрактът от тези гъби навлиза в реакция на утаяване със серума на пациентите, а когато се инжектира интрадермално, се наблюдава реакция на Артюс. Вдишването на спори на гъбички с прах, издигащ се от сено, води до навлизане на антиген в белите дробове и до развитие на реакция на свръхчувствителност, причинена от образуването на имунни комплекси. Работниците на вивариум, които се грижат за плъхове, са чувствителни към суроватъчен протеин, секретиран от животни с урина. Много други алергични алвеолити също са причинени от вдишване на органични частици. Това е болест на производителите на сирене (Penicillium casei), болест на косъмчета (катерици от лисича кожа) и болест на чушки от кленова кора (спори на криптостома). Реакцията на Артюс може да бъде предизвикана и от незабавна анафилактична реакция тип I. Това се доказва от резултатите от проучване на пациенти с алергична бронхопулмонална аспергилоза, при което не само високо ниво на утаяване IgG до Аспергилус, но и високо ниво IgE.

Болести, причинени от образуването на разтворими имунни комплекси

Серумна болест

Инжекциите на сравнително висока доза чужд серум (например анти-дифтериен серум от конете) често се използват за различни терапевтични цели. Често около 8 дни след инжектирането се появява серумна болест, която се характеризира с повишаване на температурата, увеличаване на лимфните възли, генерализирана уртикария и болезненост на подути стави. Заболяването може да бъде придружено от намаляване на концентрацията на комплемента в серума и временна албуминурия. Всичко това е резултат от образуването на разтворими комплекси антиген-антитяло с излишък от антиген. Някои хора започват да синтезират антитела, насочени към чужд протеин, обикновено глобулин от конете. Тъй като антигенът присъства в голям излишък, се образуват циркулиращи разтворими комплекси. За да имат патогенен ефект, комплексите трябва да имат определени молекулярни параметри: твърде големите комплекси лесно се абсорбират от макрофагите, а твърде малките не могат да причинят възпалителна реакция. Комплексите със съответното молекулно тегло остават в съдовото легло и не са в състояние да причинят патологични реакции, докато съдовата пропускливост се увеличи. Последното може да възникне или в резултат на освобождаването на серотонин от тромбоцитите след взаимодействието им с големи комплекси, или в резултат на индуцирането на имуноглобулин Е или допълването на дегранулация на базофили и мастоцити, придружено от отделяне на хистамин, левкотриени и фактор на активиране на тромбоцитите. Под действието на тези медиатори върху капилярите техните ендотелни клетки се отделят една от друга и се излага базалната мембрана, към която са прикрепени имунни комплекси със съответния размер. Кожата, ставите, бъбреците и сърцето са особено засегнати. Тъй като производството на антитела се увеличава, антигенът постепенно се елиминира и пациентът обикновено се възстановява.

Гломерулонефрит, причинен от образуването на имунни комплекси

Образуването на имунни комплекси е бърз процес, а хронично заболяване се наблюдава само при персистиране на антигена поради хронична инфекция или автоимунна патология. Често гломерулонефритът се причинява от циркулиращи комплекси. Има добре известни случаи на гломерулонефрит, резултат от стрептококова инфекция на "нефритогенни" щамове, както и нефротичен синдром с четиридневна малария, наблюдаван при деца в Нигерия. Причината за синдрома е образуването на комплекси между антитела и патогени на патогени. Гломерулонефрит може да се развие и в резултат на комплексиране при хронични вирусни инфекции..

Отлагане на имунни комплекси в други органи и тъкани

Съдовият сплит, като важно място на филтрация, също представлява място на отлагане на имунни комплекси. Това е причината за чести лезии на централната нервна система със системен лупус еритематозус. Васкулит, характерен за серумната болест, е често срещан и при системен или дискоиден лупус еритематозус.

Лечение на заболявания, причинени от образуването на имунни комплекси

Очевидна предпазна мярка е да се избягват екзогенни антигени, които причиняват реакции тип III и да влязат в тялото при дишане. В същото време отстраняването чрез операция на микроорганизми, които индуцират заболяването на имунните комплекси, може да предизвика увеличаване на реакцията, свързана с интензивното освобождаване на антиген. Потискането на активността на помощните фактори, необходими за отлагането на комплекси по стените на кръвоносните съдове, може да бъде успешно. Например, развитието на серумна болест може да бъде предотвратено от антагонисти на хистамин и серотонин. Често използвайте кромолин натрий, хепарин и салицилати. По-специално салицилатите са ефективни стабилизатори на тромбоцитите и мощни противовъзпалителни средства. Кортикостероидите са най-мощните инхибитори на възпалителните реакции, които също имат имуносупресивен ефект. В много случаи, особено ако заболяването има автоимунен характер, използването на конвенционални имуносупресивни лекарства е оправдано..

Ако се приеме, че свръхчувствителността тип III се дължи на имунологичен дефицит, тогава може да се постигне положителен резултат чрез имуностимулация (за да се увеличи авидността на антителата), но този метод на лечение трябва да се използва с голямо внимание.

Кожните реакции се характеризират с полиморфонуклеарна инфилтрация, оток и еритем, достигащи максимум след 3-8 часа (артрова реакция). Примери за алергични реакции от свръхчувствителност тип III включват астматичен бронхит на селскостопански работници, болест на развъдчиците на гълъби и белодробна аспергилоза, при която инхалаторните антигени причиняват повишено производство на антитела; реакции към интензивното отделяне на антиген по време на смъртта на микробите поради химиотерапия за проказа или сифилис, както и увреждане на ставите при ревматоиден артрит. При относително излишък на антиген се образуват разтворими комплекси, които се елиминират в резултат на свързване с С3b рецептори, разположени върху червените кръвни клетки. Когато тази система е претоварена или компонентите на комплемента са недостатъчни, комплексите циркулират в кръвта в свободна форма или с повишена съдова пропускливост се отлагат в определени органи и тъкани, а именно - бъбречни гломерули, стави, кожа и съдов сплит. Примери за заболявания, причинени от безплатни комплекси, са серумна болест, причинена от инжектирането на голяма доза чужд протеин; гломерулонефрит с системен лупус еритематозус, стрептококова инфекция, малария или паразитна инфекция; неврологична патология със системен лупус; субакутен склерозиращ паненцефалит, полиартерит нодоза, причинен от вируса на хепатит В, както и хеморагичен шок с вируса на денга.

Реакции на свръхчувствителност тип IV (патологични клетъчно-медиирани имунни отговори)

Реакциите на свръхчувствителност тип IV се причиняват от взаимодействието на антиген с грундирани лимфоцити и водят до увреждане на тъканите в резултат на недостатъчно функциониране на механизмите на клетъчен имунитет. Типична реакция на свръхчувствителност със забавен тип е реакцията на Манту, когато в отговор на приложението на туберкулин възниква интензивно освобождаване на разтворими медиатори (лимфокини), което води до образуване на еритема и папула, достигайки максимум след 24-48 ч. Хистологично се открива натрупване на макрофаги и лимфоцити. За разлика от реакцията на Mantoux, много реакции на свръхчувствителност тип IV се причиняват от функционирането на цитотоксичните Т клетки, които се активират от MHC антигени от клас I и унищожават целевите клетки, които носят тези гликопротеини. Примери за такива реакции: увреждане на тъканите, което възниква по време на бактериални (туберкулоза, проказа), вирусни (едра шарка, морбили, херпес), гъбични (кандидоза, хистоплазмоза) и паразитни (лейшманиоза, шистосомоза) инфекции; контактен дерматит, причинен от хроматам или сока на отровно смрадлично растение, както и щети от ухапвания от насекоми. Постоянната индукция на свръхчувствителност със забавен тип от персистиращ антиген води до образуването на хронични гранули.

Тъканно увреждане, причинено от реакции тип IV

Инфекции

Развитието на състоянието на клетъчната свръхчувствителност към бактериите очевидно е отговорно за онези наранявания, които възникват при бактериални алергии. Тези лезии могат да включват кухини в белите дробове, казеозна некроза и обща токсикоза в резултат на туберкулоза при хора или кожна грануломатоза при някои форми на проказа. Ако тялото не е в състояние да се справи с инфекцията, тогава персистиращият антиген причинява хронична локална реакция на свръхчувствителност със забавен тип. Причината за образуването на грануломи могат да бъдат неразрушими комплекси антиген-антитяло или неорганични материали (например талк), заобиколени от макрофаги. Неимунологичните грануломи могат да бъдат разграничени по отсъствието на лимфоцити. Кожни обриви с едра шарка и морбили и треска, причинени от вируса на херпес симплекс, също могат да бъдат причинени от алергични реакции със забавен тип, причината за които е интензивното унищожаване на вируси-инфектирани клетки от цитотоксични Т-лимфоцити. Клетъчна свръхчувствителност, наблюдавана при заболявания, причинени от гъбички (кандидоза, дерматомикоза, кокцидиомикоза и хистоплазмоза), както и в случай на паразитни инфекции (лайшманиоза и шистосомоза). В последния случай реакцията се свързва с реакция на разтворими ензими, освободени от яйца, които се слагат в капилярите на черния дроб.

Саркоидозата е заболяване с неизвестна етиология, свързано с увреждане на лимфоидната тъкан и образуване на хронични гранули. Свръхчувствителността със забавен тип при тези пациенти се потиска, а кожният тест за туберкулин е отрицателен. Ако обаче кортизонът, който елиминира чувствителните към кортизон Т-супресори, се въведе в кожата заедно с туберкулин, реакцията се развива. В допълнение, при пациенти със саркоидоза, няколко седмици след интрадермалното приложение на далака екстракт от друг пациент със саркоидоза, се образуват грануломи (реакция на Kveim).

Контактен дерматит

При контактен дерматит антигенът навлиза в тялото през епидермиса и обработката му протича в дендритните клетки на Лангерханс. Тези клетки мигрират към лимфните възли и представят антигена към Т-лимфоцитите, което води до развитието на Т-клетъчен имунен отговор. По време на реакцията се наблюдава мононуклеарна инфилтрация, която достига максимум след 12-15 часа и е придружена от оток на епидермиса и образуване на микробухи в епителните клетки.

Контактната свръхчувствителност се проявява при хора, които са сенсибилизирани при работа с химични съединения, като пикрил хлорид и хромати, или многократно в контакт с урушиол, компонент на растението с отровни смрадлики. Подобни реакции могат да възникнат от парафенилендиамин, компонент на някои бои за коса; неомицин, който е част от терапевтичните мехлеми, и никелови соли, образувани от материала на никелевите закопчалки за никел.

Реакции на свръхчувствителност тип V (индуцирана от антитела автосенсибилизация)

Реакциите на свръхчувствителност тип V се причиняват от взаимодействието на антитела с ключови компоненти на клетъчната повърхност, например, с хормоналния рецептор, което води до клетъчна активация. Пример за това състояние е хиперреактивността на щитовидната жлеза при болестта на Грейвс, причинена от антитела, стимулиращи клетките на щитовидната жлеза.

Реакции на свръхчувствителност с лекарствена терапия

Така че, скъпи колеги, ще говорим за реакции на свръхчувствителност към лекарства. Важно е интернистът да знае какво е страничен ефект от лекарството. В съответствие с определенията, дадени от известните канадски фармаколози Ролинс и Томпсън, под страничния ефект на лекарството имаме предвид патологичната реакция на организма към администрирано или приемано лекарство, използвано в стандартна доза. Всички странични ефекти на лекарствата могат да бъдат разделени и тези двама известни фармаколози са разделени на 2 вида или класове. Тип А са дозозависими и предсказуеми странични ефекти на лекарствата, те съставляват огромната част от медицинските проблеми, които срещаме в клиниката - 85-90%, а тип В са независими от дозата и непредвидими странични ефекти на лекарствата. Броят им е по-малък - 10-15%, но те водят до най-неприятните и сериозни последици за нашите пациенти..

Ще се спра на токсичните ефекти на парацетамола само за да илюстрирам дозозависимите и очакваните странични ефекти на лекарствата с този пример. Парацетамол е любимо лекарство, използвано от британците за самоубийство, значението на това лекарство е, че при поглъщане в големи дози (например в ръцете на самоубиец) превръщането на парацетамол в черния дроб в цитохромната система P450 води до образуването на N-ацетил -Р-бензохинонимин. Това съединение води в крайна сметка до цяла каскада от нежелани странични ефекти, по-специално това съединение се свързва с глутатион, главната сменяема хепатоцитна монета, по-специално, когато са осигурени всички транспортни процеси. Освен това, N-ацетил-Р-бензохинонеймин се свързва с вътреклетъчните протеини, образува необратими комплекси, това съединение усилва липидната пероксидация на клетъчните мембрани, цитоплазмените мембрани, вътреклетъчните мембрани, митохондриалната мембрана и т.н., и клетъчният калций нараства стабилно поради освобождаването на калций от вътреклетъчно депо.

В крайна сметка това действие на N-ацетил-Р-бензохинонеймин води до изчерпване на клетъчния глутатион, което всъщност е в основата на оксидативния стрес. Освен това пропускливостта на мембраните се увеличава и под въздействието на високи концентрации на вътреклетъчен калций се стимулира активността на калцие-зависимите протеинази, в крайна сметка това води до клетъчна смърт чрез механизма или на некроза, или на апоптоза. Така че, това е класически пример за зависим от дозата или очакван страничен ефект на лекарство в случай на предозиране..

Сега ще говорим за дозозависимите и непредвидимите странични ефекти на лекарствата. Те също могат да бъдат разделени на две групи. Първата е алергична реакция към лекарството или реакция на свръхчувствителност към лекарството, която се определя от Rang като „нежелан страничен ефект на лекарство, основан на доказан имунологичен механизъм“, това трябва да се подчертае: необходимо е да се докаже наличието на имунологичен механизъм.

И вторият тип е реакцията на лекарствена идиосинкразия или лекарствена псевдоалергия, тя е патологична, като правило, увреждаща реакция, имунологичният механизъм на която не е доказан и се наблюдава при малък брой индивиди.

От своя страна алергичните реакции или реакциите на свръхчувствителност към лекарството са разделени на 4 подтипа. В основата на всички тези типове стои дисбаланс в активността на Т-клетките, Т-лимфоцитите.

И така, първият тип е медиирана имуноглобулин-Е или анафилактична свръхчувствителност, тук са дадени редица примери - сенна хрема, бронхиална астма или бронхиална обструкция, уртикария и, забележете, анафилактичен шок. В края на лекцията ще бъде даден пример за нежелана реакция, при който в клиничната картина присъства анафилактичен шок..

Тип 2 - антитяло-зависима свръхчувствителност, тя се осъществява на клинично ниво от такива нежелани реакции като агранулоцитоза, тромбоцитопенична пурпура или автоимунен тиреоидит и т.н..

Третият тип е свръхчувствителността, медиирана от имунните комплекси. Този тип често се среща в практиката на лекар - това е екзогенно-алергичен алвеолит, най-често зависим от антибиотици, автоимунен гломерулонефрит, васкулит, обръщам внимание на това, тъй като клиничният пример на имунокомплексния васкулит при пациент в нашата клиника ще бъде даден по-долу, той може да бъде системен лупус еритематозус; като класически експериментален патофизиологичен пример - феноменът Артюс, добре познат ни от курса по патологична физиология.

И накрая, четвъртият тип реакция на свръхчувствителност към лекарството е клетъчно-медиирана свръхчувствителност и ние също така сме добре запознати с туберкулиновата реакция, различни кожни обриви, ревматоиден артрит, множествена склероза и инсулинозависим захарен диабет, захарен диабет тип 1.

Сега нека поговорим за лекарствени идиосинкразии реакции или лекарствени псевдоалергични реакции. Те могат да бъдат разделени на две големи групи: идиопатични реакции, чиято природа практически не е установена. Пример за такава тежка идиопатична реакция са рядко наблюдаваните, но обикновено завършващи много тъжно примери за тежка апластична анемия при въвеждането на различни лекарства, по-специално върху хлорамфеникол.

И накрая, четири варианта на генетично обусловени реакции на лекарствена идиосинкразия. Първият подтип се основава на дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа. Тази ситуация се наблюдава, да речем, с развитието на тежка анемия, най-често хемолитична анемия, докато се приемат редица лекарства - Примахин, Дапсон, Доксорубицин. Vicia фаба боб причинява такава анемия, така че пациентите с дефицит на глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа развиват тежка анемия, когато тези боб или тези лекарства се приемат, което също се нарича "фавизъм".

Следва видът поради наличието на чернодробна порфирия, които се основават на нарушение на синтеза на хема и натрупването на хемопрекурсори, съдържащи порфирин. При наличие на латентна чернодробна порфирия приемането на редица лекарства - барбитурати, карбамазепин, естрогени - може да доведе до остри атаки на коремна болка, често водещи пациенти към хирургичната маса или до тежки преходни невропсихични разстройства.

Третият подтип на лекарствената идиосинкразия са реакции, причинени от дефицит в каналите на калциеви изходи от саркоплазмения ретикулум на скелетните мускули и сърцето, така наречените рианодинови рецептори. Класически пример е примерът на злокачествена хипертония, която се развива при тези пациенти с една доза суксаметоний.

И накрая, доста често срещан пример за реакцията на идиосинкразия на наркотиците, която всички наблюдаваме на практика, но рядко подозираме, че говорим за наркотична идиосинкразия - това е индуцирана от алкохол хиперемия и гадене, която се развива най-често при хора от източен произход. Докато приемате алкохол, допълнителното предписване на някои лекарства, по-специално хлорпропамид, поради инхибиране на алдехид дехидрогеназа, води до тази „светкавица“, до това тежко огнище на неприятна, главно хиперемия при такива пациенти.

Колко често е страничен ефект от лекарствата в болниците? За съжаление, както при много показатели, в нашата руска реалност нямаме такава статистика, но ето примери от други страни. По-специално, в Англия е проведено проучване на около 19 000 пациенти, лекувани в различни болници, и страничните ефекти на лекарствата са открити в 6,5%, с дозозависими, тоест прогнозирани реакции - 95% доминирани, и независими от дозата, непредсказуеми, наблюдавани в 5% от случаите.

Във френско проучване, което използва френския регистър на анафилаксия за обща анестезия, проследяването продължава 2 години, от 13 000 случая на обща анестезия, анафилаксия и идиосинкразия са открити в 6% от случаите, т.е. приблизително 1 на 16 случая на анестезия, т.е. освен това идиосинкразията с лекарства се наблюдава при 34% от случаите, а имуноглобулин-Е-медиираната анафилаксия в 66% от случаите. Гомес и Донели, които също проучиха честотата на страничните ефекти на лекарствата в болниците, предоставят интересни данни в работата си. Оказва се, че страничните ефекти на лекарствата водят до хоспитализация, около 5% от пациентите са хоспитализирани. Сред самите хоспитализирани пациенти страничните ефекти се развиват при 7 или повече процента от пациентите. Трябва да се отбележи, че почти 60% от пациентите със странични ефекти на лекарства, постъпващи в болницата, не са разпознати от лекарите, тоест лекарите не познават симптомите на страничните ефекти на лекарствата и не мислят малко за възможността за странични ефекти на лекарството като причина за хоспитализация. Прави впечатление, че лекарите декларират ниски странични ефекти на лекарства, които се развиват при пациентите им в болниците, той е само 12%. По принцип страничните ефекти на лекарствата в болниците се разпределят според тежестта, като тежки - при 33%, а смъртността сред пациентите със странични ефекти от лекарства е доста висока и е средно 3,3%, но данните са много по-високи - 8,5%.

Продължавайки разглеждането на проблема за страничните ефекти на лекарствата в болниците, трябва да се отбележи, че най-честите провокиращи фактори, водещи до нежелани реакции, се дължат на антибиотици, сред които пеницилин и бета лактами, нестероидни противовъзпалителни средства, диуретици, класовете лекарства са дадени често в този списък страничните ефекти, които причиняват, успокоителни, антикоагуланти, антиепилептични лекарства, нервно-мускулни блокери и радиопаки т.е. вещества.

В голямо проучване на Тонг, проведено в Хонконг, беше показано, че в болниците лекарствената алергия се наблюдава в около 4,2 случая на 1000 хоспитализирани, а в спектъра на страничните ефекти на лекарствата такива клинични прояви като кожна реакция се срещат при почти всички пациенти. симптоми на системно увреждане на различни органи и системи - 30%, тежки реакции - повече от 5%. Сред тежки реакции Тонг отбелязва наличието на синдром на Стивън Джоунс, токсична епидермална некроза и генерализиран ексфолиативен дерматит.

Какво можем да отбележим сред амбулаторните болни? Сред амбулаторните пациенти честотата на лекарствените алергии варира според Gomez от 2 до 8%, средно 5,5%, а имунологично медиираните непосредствени реакции са доминиращи, тоест независими от дозата - 43%. В първия ден от лечението им честотата им е 79%, сред тях 64% от пациентите имат кожни реакции, като най-често провокиращите фактори са пеницилини и други антибиотици - 45%, аспирин и нестероидни противовъзпалителни средства - 12%, други групи лекарства - 15% и в някои случаи, поради полифармацията, не е възможно да се установи конкретно лекарство в общата група лекарства, предписани на пациенти, което причинява страничен ефект от лекарството. Трябва да кажа, че най-грозното усложнение е анафилактичният шок. Според английски автори остра анафилаксия се наблюдава при 8,4 на 100 хиляди души годишно, в САЩ се регистрират 1500 смъртни случая годишно сред хора с остра анафилаксия на наркотици, в Холандия смъртността е 2,5% сред хората с остра анафилаксия на наркотици, в Смъртността на Дания от анафилаксия е 0,3 на милион души годишно. Според редица цитирани автори най-честите задействащи фактори са наркотици, храна и ухапвания от насекоми..

Каква е структурата на най-честите причини за смърт от остра анафилаксия на лекарството и идиосинкразия в общо терапевтичните болници? Тук давам своите данни, те са базирани на изследвания в редица военни болници. И така, анафилактичният шок е наличен в 37% от случаите, алергичният алвеолит - 37% от случаите, фулминантна чернодробна недостатъчност - 11%, острата аплазия на костния мозък - 7,5%, синдромът на Стивън Джонсън - 3,7% и токсичната епидермална некролиза - 3,7 %.

Какви са рисковите фактори, може ли лекар да прогнозира реакция на свръхчувствителност към лекарството? В някои случаи лекарят може да прояви такава предпазливост. Рисковите фактори са фактори, които зависят директно от лекарствата, последвани от фактори, които зависят от режима на лечение, и фактори, които зависят от пациента. Сред последните е необходимо да се разграничи възрастта - колкото по-възрастна е пациентката, толкова по-голям е рискът от странични ефекти, пол - по-често при жени, отколкото при мъже, конкуриращи заболявания, тоест полиморбидност и, накрая, алергична история на лекарства, въведени в миналото и развиващи лекарствени реакции, Тази последна точка често се подценява от лекарите и внимателното проучване на историята на живота на такива пациенти разкрива, че те са претърпели много сериозни нежелани лекарствени реакции в детството и често, за съжаление, трябва да разберем от техните майки кога състоянието на пациента става почти безнадеждно.

Говорейки за зависимостта от наркотици, трябва да се отбележи, че по-голямата част от лекарствата сами по себе си са хаптени, а молекулното тегло на наркотиците е по-малко от 1000 далтона и в тази ситуация лекарството не може да бъде алерген. Освен това, когато се комбинира с протеин - с гликопротеин или с нуклеинова киселина, лекарството образува комплекс, а този комплекс с молекулно тегло над 1000 далтона вече е пълен алерген, който може да предизвика този или онзи тип лекарствена реакция. В резултат на образуването на пълен алерген, в крайна сметка можем да се справим или с антитела, и с антитяло-зависима реакция, или с имунни комплекси и съответно с имунокомплексна патология или със сенсибилизирани лимфоцити, с цитотоксични лимфоцити. В случай на свръхчувствителност, зависима от антитела, можем да говорим за хемолитична анемия, аплазия на червените клетки в костния мозък, давам само няколко примера или имуноглобулин-Е на остра анафилаксия. В случай на имунокомплексна патология можем да говорим за серумна болест или алергичен бронхоалвеолит. Като примери реакциите могат да бъдат много разнообразни. И накрая, със сенсибилизация на лимфоцитите, можем да говорим за кожни реакции, от сравнително невинни, по-специално невровазомоторни реакции, до тежки, пълна некролиза.

Режимът на лечение също е от голямо значение. Според Роден периодичното и многократно предписване на лекарства са рискови фактори за развитие на свръхчувствителност, по-специално това е по-опасно в сравнение с продължителното лечение. Освен това парентералното приложение е рисков фактор, локално приложение - дори прилагането на капки за очи може да доведе до тежки лекарствени реакции. И накрая, полифармацията, да речем, когато пациентът приема шест различни лекарства, рискът от странични ефекти е 5%, но когато приемате 15 различни лекарства, става въпрос за приемане по време на хоспитализация или извънболнично лечение, а не непременно едновременно, рискът от странични ефекти на лекарствата може да се увеличи вече до 40% за всеки пациент. Свръхчувствителността на пациентите се определя от пола, първо, жените реагират по-често, както казах, от мъжете, а съотношението е доста изразено - съответно 70% и 30, след това - старост, и накрая - полиморбидност, по-специално, възраст в много отношения служи като рисков фактор за свръхчувствителност. От голямо значение са генетичните характеристики на пациентите, по-специално се отбелязват етническите различия в метаболизма на лекарствата. Например, когато се използват ангиотензин-конвертиращи ензимни инхибитори, уртикарията е по-честа при афро-американците, а тежката кашлица е по-честа при африканското население и в Далечния Изток. Независимите рискови фактори за страничните ефекти на лекарствата са от китайски произход, наличието на всякакви хронични заболявания и наличието на бронхиална астма. Генетичният полиморфизъм е важен, по-специално, като се има предвид разпределението на всички на бързи и бавни ацетилатори, може да се предположи, че бавните ацетилатори дават много повече нежелани лекарствени реакции, а такива примери са реакции към хидралазин, прокаинамид, изониазид, кожни реакции и т.н. Освен това напоследък се установи, че полиморфизмът на туморно-некротизиращия фактор е значителен и при такива пациенти, по-специално, се определя тежка свръхчувствителност към карбамазепин и цитохром Р-450 полиморфизъм - при тези пациенти се забелязва свръхчувствителност към нестероидни противовъзпалителни средства..

В заключение искам да дам пример за тежка свръхчувствителност към лекарства при пациент с цироза и улцерозен колит. Това е възрастен пациент на 68 години..

Тя дойде в нашата клиника с оплаквания от болка в левия и десния хипохондрия с постоянен характер, увеличаване на обема на корема, подуване на краката и краката, обриви по кожата на корема и лявата подбедрица - болезнени обриви, гадене и повръщане след хранене, жажда, сухота по време на уста и изразена обща слабост.

Историята на заболяването включва диагнозата до 2002 г. при пациент с улцерозен колит и чернодробна цироза поради инфекция с вируса на хепатит В, докато приема 5-аминосалицилова киселина, по-специално салофалк, това не е тотален колит - дистален колит, активността на този дистален улцерозен колит значително намалява - почти пациентът изпадна в ремисия. Приемането на Zeffix доведе до факта, че в продължение на две години пациентът елиминира вируса на хепатит В според лабораторните данни, които имахме, а до 2004 г. пациентът се чувстваше сравнително добре. През 2004 г. отново се открива присъствието на вируса на хепатит В в ДНК и отново на пациента се предписва Zeffix, Lamivudine в доза от 100 mg на ден. През 2005 г. по време на ултразвуково изследване пациентът разкри фокална формация в седмия сегмент на черния дроб, извършена е биопсия и морфолог разкрива доброкачествена нодуларна чернодробна хиперплазия в материала за биопсия. През март 2006 г. пациентът изостря заболяването: подуването започва да се увеличава, коремът се увеличава в обем, асцитът се увеличава, пациентът отбелязва рязко увеличаване на слабостта и коремната болка се присъединява през май. Появата на коремна болка, подуване на корема и задържане на изпражненията доведе до факта, че лекарят на клиниката, а след това лекарят от екипа на линейката постави диагноза чревна непроходимост и пациентът е изпратен за хоспитализация в една от болниците. При постъпване в болницата в отделението за пациенти, пациентът изключва остър корем, провежда се детоксикационна терапия и поради повишаване на телесната температура на пациента се предписва ампицилин - повишаване на температурата се счита за наличие на пневмония. 2 часа след приемането на антибиотика пациентът има хеморагични обриви по корема, а впоследствие уринирането се забавя за два дни, олигурията се увеличава, интоксикационните явления се увеличават: липса на апетит, гадене и повръщане се присъединяват. Тази ситуация се разглежда от лекуващите лекари като неефективността на антибиотичната терапия при лечението на пневмония с ампицилин, а ампицилинът е заменен от цефазолин. На фона на приема на цефазолин хеморагичните обриви се разпространяват: те стават по-обширни, обриви се появяват на левия крак, интоксикационните явления се засилват, олигурията почти се трансформира в анурия.

Тук в това състояние пациентът е хоспитализиран в нашата клиника. При приемане обективното състояние включваше тежкото състояние на пациента, имаше нормална температура, хеморагични обриви с дрениращ характер по кожата на корема и предната повърхност на подбедрицата, ритмична сърдечна честота, ниско кръвно налягане - 80/60 mm Hg. Беше трудно да се определи какво кръвно налягане се наблюдава през предходните два дни. Тоест, почти пациентът беше приет в състояние на шок. Коремът е увеличен в обем поради асцит, черният дроб е изпъкнал с 2 см, наблюдава се олигурия. Наличието на такова ниско кръвно налягане, по всяка вероятност, би могло да се обясни с развитието на алергичната реакция на пациента от първи тип, т.е. имуноглобулин Е-зависима реакция, довела до развитието на колапс.

Приличаше на кожата, кожни обриви при нашия пациент, хеморагични обривни обриви при този пациент, които постепенно се разпространяват.

Поставена е предварителна диагноза - цироза на черния дроб, вирусна етиология, портална хипертония, разширени вени, чернодробна недостатъчност и спонтанен бактериален перитонит се проявяват като усложнения - въпреки това лекарите на клиниката смятат повишаването на температурата в миналото като спонтанен бактериален перитонит и като съпътстващ заболявания включват неспецифичен улцерозен колит в стадия на клинична ремисия. Наличието на обриви по кожата, разбира се, свидетелства за развитието на васкулит - алергичен васкулит. С допълнителни изследвания имаше малки промени в кръвта, леко увеличение на СУЕ. Освен това, активността на чернодробните ензими е сравнително ниска: аланин трансаминаза - 70, аспарагинова - 87, нисък албумин, ниска холинестераза, висок билирубин - повече от 4 норми, и висок креатинин - почти 4 mg / dl, което показва чернодробна и бъбречна недостатъчност.

По време на процеса на наблюдение, от 11 до 12 май, се наблюдава разпространение на хеморагични обриви по краката, стомаха, лумбалната област, появата на були по левия подбедрица, тоест започва епидермолиза, адинамията на пациента се увеличава и, в съответствие с критериите на Глазгоу, енцефалопатията се увеличава - до кома. Анурия се провежда през целия период и въпреки активните мерки като прилагането на вазотоници и глюкокортикостероиди, кръвното налягане на пациента с първоначално нормална и дори висока тенденция остава ниско.

По този начин на пациента е била поставена клинична диагноза под формата на основното заболяване, съпътстващо заболяване, системен алергичен васкулит, най-вероятно поради прилагането на ампицилин, и по-нататък - чернодробна цироза с вирусна етиология - клас на Child-Pugh. Усложненията на основното заболяване включваха анафилактичен шок - по всяка вероятност въз основа на алергична реакция от първи тип, синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация, кома от смесен генезис, остра бъбречна недостатъчност в резултат на развития шок. По-нататък - портална хипертония, чернодробна недостатъчност, тромбоцитопения, левкопения, спонтанен бактериален перитонит. Като съпътстващо заболяване - улцерозен колит. По този начин при този пациент по всяка вероятност доминират както реакциите от първия тип (рязък спад на кръвното налягане), така и реакцията от третия тип, имунокомплексната последваща реакция под формата на системен васкулит..

Пациентът почина въпреки всички дейности.

В заключение трябва да се отбележи, че реакцията на свръхчувствителност към лекарството се регистрира в приблизително 10-20% от хоспитализирани и в 7% от амбулаторните болни, според чуждите колеги е трудно да се получат точни епидемиологични данни, главно по две причини: първо, поради подценяване поради нежелание или неспособност лекарите съобщават страничните ефекти на лекарството на своите пациенти и, второ, поради факта, че терминът „алергия“ не винаги е оправдан, тъй като болката е непреодолима в случаи, не беше истинска алергия, защото да се докаже имунологичните механизми на участие е много трудно. И накрая, поради неправилно тълкуване на историята на така наречената лекарствена алергия. Това води до неблагоприятни резултати по отношение на пациентите: първо, започват да се прилагат грешни тактики на лечение, и второ, лекарствата, които всъщност не са отговорни за така наречените лекарствени алергии, се отменят. Благодаря за вниманието.