Нестероидни противовъзпалителни средства като причина за обостряне на астма и други респираторни заболявания: диагностика и лечение

Алергените

Нарастващото разпространение на астмата, особено тежките й форми, във всички региони на света предизвиква сериозно безпокойство. Тежките форми на бронхиална астма включват астма при пациенти, чувствителни към нестероидни противовъзпалителни средства. Изисква се

Увеличението на разпространението на астмата, особено на тежките й форми, във всички региони на света е сериозно притеснение. Сред тежките форми на астма има астма при пациенти, чувствителни към нестероидни противовъзпалителни средства. Правилното управление на пациентите е необходимо, което означава цялостен интегриран подход за лечение и рехабилитация, основан на разбирането на механизмите и естествения ход на заболяването.

Аспиринът (ацетилсалицилова киселина - ASA) присъства на фармацевтичния пазар повече от 100 години и успешно се използва в различни области като управление на болката, включително мигрена; лечение на ревматизъм, симптоми на настинка, като треска и болки в крайниците, както и предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания, включително инфаркт на миокарда, инсулт и тромбоза. Лекарството се счита за средство за профилактика на рака, лечение на прееклампсия, използва се при захарен диабет тип 2, болест на Алцхаймер, херпес и др. Научният интерес към лекарството е неизчерпаем не само поради широкото му използване (повече от 80 милиарда таблетки аспирин се консумират годишно) [ 1, 2], но и поради появата на нежелани лекарствени реакции (NLR), особено често развиващи се при самолечение. Именно в ситуацията на самолечение рискът от НЛР е най-висок, защото човек без медицинско образование, поради недостатъчната си компетентност по сложни въпроси на фармакокинетиката и фармакодинамиката, е трудно да оцени ползата / риска при употреба на лекарството.

Аспиринът, първото синтетично съединение с антипиретичен, аналгетичен и противовъзпалителен ефект, е синтезиран през 1893 г., впоследствие са разработени десетки съединения с подобна активност и се появяват на пазара - нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС, нестероидни противовъзпалителни средства), които индуцират редица NLR, свързани с техните фармакологични свойства. При податливи хора НСПВС могат да причинят реакции на свръхчувствителност от незабавен и забавен тип, с увреждане на различни органи (кожа, дихателни пътища и др.) С различна тежест (от лек задух, хрема, екзантема или уртикария до тежка астма, анафилаксия, включително фатален). Реакциите на свръхчувствителност от алергичен и неалергичен характер към АСК и НСПВС са само част от НЛР на тази група лекарства, но поради голямото разнообразие от реакции, широк спектър от клинични симптоми и различни механизми за развитие, те създават диагностични и терапевтични проблеми при лечението на такива пациенти. По този начин съществува необходимост от единен подход към терминологията и дефинициите на реакциите на свръхчувствителност, тяхната класификация, както и диагностични и алгоритми на лечение, базирани на съвременни принципи на доказателствена медицина.

Основни определения

В съответствие с предложенията на Европейската академия по алергия и клинична имунология и Световната организация по алергия (Европейската академия по алергия и клинична имунология, EAACI / Световна организация по алергия, WAO) относно номенклатурата на реакциите на свръхчувствителност, те се делят на две основни групи - алергични (имунологично медиирани) и неалергични., в разработването на които не участват имунологични механизми [3]. За да се формира единен език за професионална комуникация, се препоръчва да се изоставят термините, използвани преди да се отнасят за неалергични, неимунологични реакции, като непоносимост, псевдоалергия, идиосинкразия. Изясненията са направени при определянето на свръхчувствителност към Аспирин и НСПВС. Понятието „индуцирани от аспирин реакции“ по-рано беше широко използвано, тъй като Аспиринът в началото беше единственото и впоследствие най-често използвано лекарство от много десетилетия. Впоследствие обаче беше показано, че други НСПВС, подобни на ASA в противовъзпалителните механизми, инхибират циклооксигеназите, ензимите, които са отговорни за генерирането на простагландини и тромбоксани и водят до подобни клинични прояви. Широкото разпространение на реакциите не само на Аспирин, но и на други НСПВС доведе до загуба на уместност на онези дефиниции, в които Аспиринът се проявява като монокомпонентен фактор: Аспирин-индуцирана астма, Аспирин-индуцирана уртикария, Аспирин-индуцирана респираторна болест и беше предложено да се замени с „Аспирин“ горните определения за „НСПВС“ [4].

Неимунологично медиираната свръхчувствителност към ASA и НСПВС, поради метаболитни нарушения на арахидоновата киселина, често се проявява чрез симптоми като бронхиална обструкция, задух, запушване на носа, ринорея. Посочената клинична картина съответства на така наречената Аспиринова астма. Характерната триада от симптоми (астма / риносинуит / назални полипи) беше предварително обозначена като синдром на Widal, синдром на Самтер. Френският терапевт F. Widal et al. [5], а по-късно американски лекар от немски произход М. Самтер [6] описа подробно симптомокомплекса, формулира концепцията за свръхчувствителност към аспирин и го нарече „Триадата на аспирина“. Други синоними са „астматичната триада“; Аспирин-индуцирана астма; Синдром, чувствителен към аспирин, риносинуит / астма; астма с непоносимост към аспирин; Аспирин-индуцирана астма и ринит (Аспирин-индуцирана астма и ринит, AIAR) [7, 8]. Тъй като горните термини включват главно само един компонент на разстройството - астма, което не отразява същността на процеса, през последните години широко се използва терминът респираторно заболяване, обострено с аспирин (AERD), което се фокусира върху хроничните заболявания на горните и долните дихателни пътища като основните нарушения и реакции към АСК и НСПВС като фактор, влошаващ хода им [9, 10]. AERD буквално означава „респираторно заболяване, влошено с аспирин“ (алтернативно „респираторна болест с обострено с аспирин“). Въпреки това, в рускоезичните публикации този термин се превежда по различни начини, например, аспирин-индуцирана респираторна болест ”(с бележката на преводача„ AERD - обостряне на респираторно заболяване, причинено от приема на аспирин ”) [11]; Аспирин-зависими заболявания [12]; използва се смесен английско-руски термин - „синдром на AERD“ [13].

Понастоящем целевата група на EAACI / WAO препоръчва използването на термина NERD (Нестероидни противовъзпалителни лекарства, обострени респираторни заболявания), което буквално се превежда като "респираторна болест на дихателните пътища, обострена с НСПВС", или по-подходящия руски еквивалент на "обострян от нестероидни противовъзпалителни средства" респираторни заболявания ”[14].

В контекста на тази статия ще използваме рускоезичното съкращение N / AORB (НСПВС и обострени дихателни заболявания, обострени с Аспирин) като най-близките до оригиналните англоезични версии на AERD и NERD, за да обозначим обострящи респираторни заболявания от Аспирин и НСПВС..

Сред другите клинични синдроми, причинени от свръхчувствителност към НСПВС, в допълнение към астма и съпътстващи респираторни прояви, има кожни синдроми, индуцирани от НСПВС (кожни заболявания, обострени с НСПВС): уртикария / ангиотици, свързани със съществуваща хронична уртикария; Индуцирана от НСПВС уртикария / ангиотици, които не са свързани със съществуваща хронична уртикария, както и различни други забавени (т.е. появяващи се повече от ден след приема на НСПВС) прояви на реакции към НСПВС, като булозни или макулопапуларни обриви, контактен дерматит, фотоконтактен дерматит, пневмонит и асептичен менингит [15].

В тази публикация реакциите на свръхчувствителност на кожата към НСПВС няма да се вземат предвид, въпреки че трябва да се отбележи, че при около 10% от пациентите с AERD, уртикарията и / или ангиотерапията могат да се развият като реакция към НСПВС.

За да се ориентираме по-правилно в терминологичното разнообразие от реакции на свръхчувствителност към Аспирин и НСПВС, важно е ясно да се разбере, че Аспиринът / НСПВС само влошават, влошават, изострят астмата, но не са основната й причина. В съответствие с това изключването на контакт с НСПВС не води до разрешаване на астма или хроничен риносинуит. Астмата в групата на пациентите с AERD е по-тежка, персистираща и слабо обратима. Друг терминологичен нюанс се отнася до количествената оценка на основните симптоми на N / AORB (N / AERD) - някои автори предпочитат да разглеждат синдрома не като триада, а като тетрада на взаимосвързани процеси: астма, хроничен риносинуит, назални полипи и свръхчувствителност към аспирин / НСПВС [16], При този синдром всеки компонент на заболяването има пагубен ефект върху здравето и качеството на живот на пациента..

Епидемиологични данни

Данните от Центровете за контрол и превенция на заболяванията показват, че 8,2% от населението на САЩ страда от астма, а при възрастни пациенти с бронхиална астма до 9% имат AERD. Около 13% от населението страда от хроничен риносинуит, от които 15% от пациентите с хроничен риносинуит и носна полипоза имат AERD [17].

Според метаанализа от 2014 г. разпространението на AERD сред пациенти с астма достига 7%. Чрез екстраполиране на тези данни върху общия брой пациенти с астма - 300 милиона души, можем да кажем, че около милион души страдат от N / AORB. Сред пациентите с тежкия астматичен фенотип има още повече такива пациенти - 14%. Сред пациентите с назална полипоза или хроничен риносинуит, AERD се съобщава съответно в 10% и 9% [18]. В проспективно проучване на 80 възрастни пациенти, насочени към клиники за алергия и имунология с хроничен риносинуит или назални полипи, 36% съобщават за непоносимост към НСПВС, а 49% са получили положителни провокативни тестове [19].

Ранната работа по отношение на разпространението на астма-обострена астма показа, че сред стероидно зависимите пациенти с бронхиална астма честотата на чувствителната към аспирин астма е била 19% или по-висока [20]. При специално подбрани групи пациенти с бронхиална астма с назални полипи и синузит, разпространението на чувствителния към аспирин патогенетичен вариант достига 20-30%. Сред другите групи от астматични пациенти (с умерена до тежка астма) разпространението на астма, изостряна от Аспирин, достига 5-10% [21].

По правило N / AORB се среща при възрастни не по-рано от третото десетилетие на живота, но децата не правят изключение и има описания на развитието на синдрома при подрастващите [22].

Механизми за развитие

Механизмите на развитие на N / AORB продължават активно да се изучават. Първоначално индуцираната от аспирин астма се счита за „алергия към Аспирин“, а първите публикации отбелязват развитието на явлението толерантност към многократните дози аспирин, по-късно наречено десенсибилизация на аспирин. Впоследствие беше установено, че развитието на този симптомен комплекс се основава на неимунологични неалергични механизми, а образуването на цистеинови левкотриени и процесът на ремоделиране в дихателните пътища са ключовата връзка в развитието на аспиринова астма [23, 24].

Известно е, че пациентите с N / AORB могат да реагират на структурно различни съединения, които са в състояние да инхибират циклооксигеназата. Циклооксигеназата (COX) е ензим, който разгражда арахидоновата киселина на клетъчната мембрана до простагландини (PG) и тромбоксани. За разцепването на арахидоновата киселина има алтернативен метаболитен път, включващ ензима 5-липоксигеназа. Продуктите на пътя на превръщане на 5-липоксигеназа арахидонова киселина са цистенил левкотриени като LTC4, LTD4, LTE4. Те са мощни провъзпалителни медиатори и могат да причинят свиване на бронхите, да засилят секрецията на слуз, да стимулират подуване на лигавицата в дихателните пътища и да причинят миграция на еозинофилите към дихателните пътища. Други продукти на конверсия на липооксигеназа на арахидонова киселина са известни като потенциални химиотактични агенти и секретолитици (фиг. 1).

Развитието на хипотезата за циклооксигеназата е свързано с усъвършенстване на функцията на циклооксигеназите и тяхната хетерогенност. Синтезът на изоензимите на циклооксигеназа е кодиран от различни гени, те се различават по молекулна структура и имат различна, макар и частично припокриваща се биологична активност. COX-1 е конституционна или физиологична форма, която контролира образуването на хомеостатични ПГ, които имат цитопротективен ефект върху стомашната лигавица и регулират бъбречния кръвен поток, както и тромбоксан А2, който влияе върху агрегацията на тромбоцитите. COX-1 се инхибира от неселективни НСПВС. COX-2 - патологично или индуцирано, образувано само във огнищата на възпаление, отговорно за синтеза на провъзпалително PG, се инхибира от селективни НСПВС. COX-3 се локализира главно в клетките на кората на главния мозък, за разлика от първите два изотипа, той не участва в възпалението, блокира се от парацетамол, метамизол и фенацетин.

Прекъсването на COX активността по време на инхибиране е придружено от дисбаланс в производството на PG от различни видове клетки. За развитието на бронхоспазъм важна роля може да играе свръхпродукцията на бронхоконстриктор PGD2 от мастоцитите. При пациенти с N / AORB първоначалното му ниво се повишава, но инхибирането на СОХ не е придружено от намаляване на производството му, освен това след провокация на Аспирин нивото му се повишава [25]. Освен това, за разлика от мастоцитите, които продължават да произвеждат PGD2 поради ниската чувствителност към СОХ инхибиране, при пациенти с N / AORB образуването на бронходилататиращ PGE рязко намалява. Липсата му или ниското му съдържание може да бъде придружено не само от бронхоконстрикция, но и да активира възпалението, засилвайки локалното и системно производство на левкотриени [15].

Съществуват натрупвания на доказателства, че тромбоцитите могат да играят роля в този процес, като генерират ензими, необходими за производството на левкотриени от левкоцити [26–29].

Важни индуктори на възпалителни и бронхоконстрикторни реакции при пациенти с N / AORB могат да бъдат метаболити на арахидонова киселина, като липоксини, които имат противовъзпалителен ефект, са антагонистични на левкотриените. При N / AORB се забелязва намаленото им образуване, което също допринася за формирането на синдрома.

В допълнение към циклооксигеназния механизъм продължава да се изучават вирусни, бактериални, клетъчни, тромбоцитни теории на патогенезата и нарушаването на метаболиновия метаболизъм [30].

Доказана е ролята на стафилококови суперантигени в активирането на еозинофили, поликлонално активиране на Т и В клетки, индукция на Th2 цитокини и хиперпродукция на поликлонални IgE [31].

С N / AORB е свързана промяна в активността на еозинофилите, редица други биологични маркери, например Th2-цитокин - перистинен кръвен периостин, както с кръвта, така и с лигавиците на дихателните пътища. При N / AORB серумните нива на периостин (периостин, POSTN, PN или специфичен за остеобласт фактор OSF-2 е специфичен протеин, който участва в много аспекти на възпалението, включително набирането на еозинофили, ремоделирането на дихателните пътища и развитието на Th2 отговор, който е повишен експресията на възпалителни медиатори) е значително по-висока при пациенти с AERD в сравнение с астматични пациенти с нормален толеранс към аспирин; при пациенти с тежка астма срещу лека астма, както и при пациенти с еозинофилна астма срещу неозинофилна астма (p = 0,005, p = 0,02 и p = 0,001, съответно) [32].

Обсъжда се ролята на IL-25, цитокин от семейство IL-17, в патогенезата на хроничния риносинуит и носните полипи, открива се повишената му секреция от синоназален епител и мастоцити при азиатски пациенти. При миши модели е показан терапевтичният ефект от терапията против IL-25 [33].

В малко проучване за контрол на случаите (6 пациенти с чувствителна към аспирин астма, 6 пациенти с астма и нормална поносимост на Аспирин и контролни пациенти без астма) след провокация с Аспирин, протеомиците разкриха разлики в протеините на комплемента, аполипопротеините и др. при пациенти с AERD, в сравнение с пациенти с нормална поносимост към Аспирин, се наблюдава по-значително повишение от базалните нива на C3 a и C4 a с провокация. Степента на увеличение на протеините на комплемента корелира с промяна в принудителния експираторен обем за една секунда (FEV1) по време на провокацията [34].

Обобщената схема на патогенетичните механизми е представена на фиг. 2 [адаптиран 35].

Фенотипове и субфенотипове N / AORB. Клинични характеристики

Астмата като основен компонент на респираторна болест, влошаваща се след приема на Аспирин и други НСПВС (AERD, NERD), се признава като отделен фенотип на астма. Обикновено има тежък ход, придружен от участие в процеса на горните дихателни пътища под формата на хроничен хиперпластичен еозинофилен синузит с назални полипи, кръвна еозинофилия и повишена концентрация на левкотриен Е4 в урината (LTE)4) [36, 37]. Клинично симптомите обикновено не са свързани с излагане на алерген, въпреки че приблизително една трета от пациентите могат да покажат специфичен IgE към неинфекциозни алергени [38].

По-задълбочен анализ на хода на заболяването при отделни пациенти показва хетерогенността на групата пациенти с N / AORB. Използвайки анализа на латентните класове (факторни анализи за категорични променливи за откриване на скрити структури в различни променливи), 201 пациенти с AERD (134 от тях жени) различиха различни субфенотипове сред хора с респираторно заболяване, утежнено от аспирин. Бяха анализирани клиничните променливи, събрани от въпросниците, стандартна оценка на спирометрията, признаци на атопия, кръвна еозинофилия и концентрация на LTE в урината.4. Авторите идентифицират четири класа (субфенотипове) в рамките на AERD фенотипа:

  • клас 1 (18,9% от пациентите) - астма с умерен курс, интензивни симптоми от горните дихателни пътища, висока кръвна еозинофилия;
  • клас 2 (34,8% от пациентите) - лека астма, сравнително добре контролирана, с ниско ниво на използване на здравеопазването;
  • клас 3 (41,3% от пациентите) - тежка астма, лошо контролирана, с тежки обостряния и запушване на дихателните пътища;
  • клас 4 (5,0% от пациентите) - лошо контролирана астма с чести и тежки обостряния при жените.

Ролята на атопията не е значима за позоваването на тези субфенотипове. Пациентите с особено интензивни симптоми на горните дихателни пътища са имали най-високи нива на еозинофилия в кръвта и най-високи концентрации на LTE4 в урината [39]. Допълнителната стратификация на пациентите може да е важна за избора на индивидуална терапия и персонализирано лечение [40].

Голямо европейско проучване, проведено при пациенти с потвърдена диагноза астма, предизвикана от аспирин (включително провокативни тестове), показа, че заболяването започва с ринит, често свързан с респираторна инфекция, ринорея, запушване на носа, кихане, рядко - болка в околоносните синуси и др. средната възраст на началото на заболяването е 30 години. Дългосрочният, устойчив на терапия ринит води до загуба на миризма в 55%. Средно 2 години след появата на ринит се появяват симптоми на астма и след около 4 години НСПВС имат непоносимост. Като цяло се наблюдава следната последователност на симптомите, свързани с възрастта: ринит - 30 години, астма - 32 години, назални полипи - 35 години, реакции на непоносимост към АСК / НСПВС - 35 години [41].

Симптоми на засягане в горните дихателни пътища: ринит - наблюдава се при 82%, полипи - при 60%, честота на полипектомия 2,6 на 1 пациент. С компютърна томография сгъстяването на лигавицата се проверява като правило във всички околоносни синуси, както и полипи, които приличат на заоблени издатини на лигавицата в носа или синусите.

Астмата се развива с по-висока честота при жените (съотношение 2: 1). Според хода си той се отнася до фенотипа на тежка астма, характеризира се с висока честота на увреждане и възможността за внезапна смърт и се отличава с по-честа хоспитализация на пациенти в интензивни отделения. При пациенти с N / AORB честотата на тежка астма (класификация на GINA 4) е по-висока (33,3%) в сравнение с пациенти с астма и полипи без симптоми на непоносимост към НСПВС (15,8%) и пациенти с астма само без полипи (1.9%). Получавайте системни глюкокортикостероиди per os 50%.

Симптомите на непоносимост към ASA / НСПВС имат следните характеристики: се появяват след 30 минути - 2 часа след приема на лекарството (дозите могат да варират от 10 mg или повече, ефектът от кумулативната доза е типичен). Интензивността на реакцията към ASA / НСПВС корелира с антициклооксигеназната активност на лекарствата, тяхната доза, начин на приложение. Непоносимостта е по-изразена при вдишване, интрамускулно или венозно приложение на лекарството. Първите симптоми след приложение са запушването на носа и водниста ринорея, последвано от съкратено дишане и бързо прогресираща бронхиална обструкция. Респираторните симптоми обикновено са придружени от други прояви, включително конюнктивит, уртикария, ангиоедем или стомашно-чревни симптоми [42–45].

Трябва да се отбележи, че оплакванията, свързани с носните полипи и хроничния ход на риносинуит, могат да бъдат по-значими за пациента, тъй като те ежедневно притесняват пациента, докато вниманието е по-малко фокусирано върху бързо развиващия се и преминаващ бронхоспазъм [46].

По този начин, пациентите с N / AORB представляват хетерогенна група, различават се по тежестта на астма и полипозен риносинуит, с различни отговори на провокация на НСПВС и основно лечение. На фиг. 3 схематично отразява основните клинични прояви на N / AORB [адаптиран 47].

Диагностика

Диагнозата на N / AORB обикновено се установява, като се вземе предвид разпространението на непоносимост към инхибитори на циклооксигеназата в различни групи въз основа на анализ на клиничните прояви на заболяването и анамнестични данни за реакцията на пациента към прием на болкоуспокояващи или антипиретични лекарства.

Клиничната диагноза на астма и хроничен риносинуит при N / AORB включва стандартния диагностичен алгоритъм, описан в съвременните клинични указания [48-52].

Въпреки факта, че значителна част от пациентите с N / AORB могат да проявят атопична сенсибилизация с високо ниво на специфичен IgE към инхалаторни алергени [53], особено целогодишни (акари с домашен прах) [38], кожен тест не потвърждава диагнозата N / AORB използва се, защото нивата на IgE в серума са променливи и не корелират с тежестта на симптомите на H / AORB [54].

Еозинофилията на периферна кръв се открива при приблизително 50 процента от пациентите с AERD и корелира с тежестта на полипния риносинуит, но тя има спомагателна стойност за диагнозата на N / AORB [55].

Златният стандарт за диагностициране на непоносимост към аспирин при AERD е провокативният дозиран тест за аспирин. Това проучване е сложна диагностична процедура и се провежда само от специално обучени лекари в болници на алергологични или пулмологични центрове. В допълнение към обучения персонал, който е готов да окаже спешна помощ при развитие на бронхиална обструкция, е необходимо подходящо оборудване [4].

Прочетете края на статията в следващия брой..

Н. Г. Астафьева 1, доктор на медицинските науки, професор
И. В. Гъмова, кандидат на медицинските науки
Д. Ю. Кобзев, доктор на медицинските науки, професор
Е. Н. Удовиченко, кандидат на медицинските науки
И. А. Перфилова, кандидат на медицинските науки
И. Е. Михайлова

GBOU VPO SSMU тях. В. И. Разумовски от Министерството на здравеопазването на Руската федерация, Саратов

АСПИРНА БРОНХИАЛНА АСТМА

* Коефициент на въздействие за 2018 г. според RSCI

Списанието е включено в Списъка на рецензираните научни публикации на Висшата атестационна комисия.

Прочетете в новия брой

Бронхиалната астма е хронично възпалително заболяване на дихателните пътища, в което участват много клетки: мастоцити, еозинофили, Т-лимфоцити. Ако е предразположено, това възпаление води до повтарящи се епизоди на хрипове, задух, болка в гърдите и кашлица, особено през нощта и / или рано сутрин.

Аспиринът е въведен в клиничната практика през 1899 г. като аналгетик и антипиретик. И вече през 1903 г. д-р. Франке (Германия) описа алергична реакция към аспирин под формата на ларингоспазъм и шок. През 1905г.
Барнет описа и публикува два случая на затруднено дишане с аспирин. През 1919 г. Франсис разкри връзка между полипозен ринит и свръхчувствителност към аспирин. През 1922 г. Widal за първи път установява връзката между непоносимост към аспирин, полипозен ринит и бронхиална астма..
През 1968 г. Самтер и Биърс отново описват този симптомен комплекс, който се нарича „аспиринова триада“. От това време стана много известно за епидемиологията, клиничните прояви и патофизиологията на непоносимост към аспирин и други НСПВС при пациенти с бронхиална астма. Ключът е въпросът защо само част от пациентите с бронхиална астма имат непоносимост към НСПВС. Откриването на цистенил-левкотриени и участието им в патогенезата на бронхиалната астма до голяма степен обяснява патогенезата на аспириновата триада.

Терминът "аспиринова астма" се използва за обозначаване на клиничната ситуация, когато един от бронхоконстрикторните фактори при пациент са НСПВС, включително ацетилсалицилова киселина. АА като правило се състои от триада от симптоми: полипозен риносинуит, пристъпи на астма и непоносимост към НСПВС. АА често се комбинира с атопичен, но може да се наблюдава и като изолирана форма на заболяването. АА се характеризира с тежък упорит курс. Пациентите с АА често се оказват в отделения за интензивно лечение, според редица автори, по-често, отколкото пациенти с други клинични и патологични варианти на бронхиална астма.
Курсът на риносинуит при тази категория пациенти с бронхиална астма има свои собствени характеристики. Най-често АА дебютира с продължителен ринит, който при 20-25% от пациентите постепенно се превръща в полипозна риносинусопатия.
Аспирин риносинусопатия се проявява с ринорея, запушване на носа, липса на възприятие на миризми, болка в проекцията на синусите, главоболие. Около половината от пациентите с полипозен риносинуит в крайна сметка започват да реагират чрез задушаване на приема на НСПВС. Често първите пристъпи на задушаване при тази категория пациенти се появяват след хирургични интервенции, като полипектомии, радикални операции на околоносните синуси и пр. В някои случаи други лигавици са засегнати от полипоза - стомаха, пикочно-половата система. Понякога първата атака на задушаване се предхожда от години на постоянно повтарящ се хроничен ринит, при който екзоалергените не могат да бъдат открити.
Носните симптоми обикновено са изразени и трудно се лекуват. Обикновено се използват локални и понякога системни глюкокортикостероиди, но те често не са достатъчно ефективни и пациентите се подлагат на редовно хирургично лечение.
Пациентите с АА не понасят аспирин и други НСПВС и тази непоносимост се проявява чрез зачервяване на лицето, загуба на съзнание, пристъпи на астма, кашлица, ринит и конюнктивит, обрив на уртикария, оток на Quincke, треска, диария, коремна болка, придружена от гадене и повръщане. Най-тежките прояви на реакцията на аспирин са астматичен статус, спиране на дишането и шок.

Няма убедителни доказателства за наследствена предразположеност към АА, все пак се правят изследвания в тази област, тъй като има наблюдения на няколко семейства, при които бронхиалната астма се комбинира с непоносимост към аспирин. Заболяването се появява на възраст между 30 и 50 години, по-често боледуват жените.
Пациентите с АА съставляват 9 - 22% от всички пациенти с бронхиална астма.

Клетките, участващи в възпалението и разположени в дихателните пътища, произвеждат различни медиатори, които пряко засягат гладката мускулатура на бронхите, кръвоносните съдове и секретиращите слуз клетки, а също така изпращат „сигнали“ към други клетки, като по този начин ги привличат и активират. Сред различните медиатори, които причиняват свиване на гладката мускулатура на бронхите, най-важни са цистеиновите левкотриени. Тези вещества могат да имат и други значими ефекти, например да причинят подуване, хиперреактивност на бронхите и да променят секрецията на слуз..
Така наречените бавнореагиращи вещества (MPC-A) са открити от Фелберг и Келауей през 1938 г., когато тези изследователи въвеждат отрова на кобра в белите дробове на морски свинчета и показват, че се наблюдава бронхоспазъм, който не е свързан с хистамин, който възниква по-бавно и продължава повече време. Въпреки че през 60-те години на миналия век, Brockehurst et al. заключи, че веществото MPC-A е изключително важен медиатор на алергията, Смуелсон и неговите колеги, които установиха структурата на MPC-A, трябваше да изчакат проявата на по-добри аналитични методи. След като се оказа, че MPC-A всъщност е левкотриен, бяха положени значителни усилия за изясняване на биологичните свойства на левкотриените и разработването на лекарства, които са техни антагонисти и инхибитори на синтеза.
Левкотриените се синтезират от арахидонова киселина, която се освобождава чрез имунологична или неимунологична стимулация на различни клетки, участващи във възпалението. Арахидоновата киселина може да претърпи допълнителни метаболитни трансформации както с помощта на циклооксигеназната система (с образуването на простагландини и тромбоксани), така и с помощта на ензимната система на 5-липоксигеназата (с образуването на левкотриени). Функционирането на 5-липоксигенази изисква протеин, свързан с мембрана, наречен протеин, активиращ 5-липоксиген. Първоначално се смяташе, че този ензим е необходим за свързване с ензимите с 5-липоксигеназа, но сега се смята, че е контактен протеин за арахидонова киселина.
Веднага след като 5-липоксигеназата превръща арахидоновата киселина в левкотриени, тя се разрушава и инактивира. Естествен междинен продукт по време на функционирането на ензимната система на 5-липоксигеназата е левкотриен А4 (LTA4) - нестабилен епоксид, който след това, когато се комбинира с вода, може да се превърне неемоционално в дихидрокси левкотриен В4 (LTB4) или, когато се комбинира с глутатион, - цистеин (LTS4). След това LTS4 се превръща с помощта на гама-глутамилтрансфераза в LTD4 и след това, използвайки дипептидази, в LTE4. LTE4 претърпява допълнителни метаболитни трансформации. При хората обаче малка, но постоянна част от LTE4 се отделя непроменена с урината. Това наблюдение се оказа много полезно за наблюдение на производството на левкотриени при бронхиална астма и други заболявания..
Съотношението между LTB4 и цистеинови левкотриени варира от клетка до клетка. LTS4 може да се синтезира от еозинофили, базофили, мастоцити и алвеоларни макрофаги: неутрофилите синтезират предимно LTV4.
Рецепторите за LTV4 и за цистеиновите левкотриени са различни. Основният ефект на LTV4 изглежда е да привлече и активира клетки, участващи във възпалението, предимно неутрофили и еозинофили. Смята се, че LTV4 играе важна роля в развитието на гнойно възпаление, той може да бъде важен и за развитието на възпалителни заболявания, включително ревматоиден артрит.
Ролята му в патогенезата на бронхиалната астма обаче е съмнителна и остава неясна. Показано е, че антагонистите на LTV4 рецепторите не влияят на дихателната дисфункция, възникваща по време на ранния забавен отговор на пациенти с бронхиална астма на „провокация“ от антиген.
В патогенезата на АА ключова роля се дава на нарушаването на метаболизма на арахидоновата киселина. В него участват три групи циклооксигеназа (СО), липоксигеназа (LO) и моноксигеназа. Продуктите на 5-липоксигеназния път за разцепването на арахидоновата киселина са левкотриените LTS4, LTD4 и LTE4, които се считат за най-мощните бронхоконстриктори (като цяло образуват бавно реагиращо вещество на анафилаксия). LTS4, LTD4 и LTE4 играят ключова роля при възпалителния отговор при бронхиална астма. Те са не само бронхоконстриктори, но също така увеличават съдовата пропускливост, увеличават подуването на бронхиалната лигавица и причиняват повишена секреция на слуз от бронхиалните жлези с нарушен клирънс на съдържанието на бронхите. Все още не е открит специфичен биохимичен дефект при пациенти с АА, но е известно, че когато се приемат аспирин или други НСПВС, които са инхибитори на СО, метаболизмът на арахидоновата киселина се "превключва" главно към пътя на липоксигеназата. Установено е също, че интензивността на астматичния пристъп, причинен от НСПВС, се дължи до голяма степен на тежестта на циклооксигеназния ефект на това лекарство.
Подчертавайки ролята на цистенил-левкотриените в патогенезата на АА, трябва да се отбележи повишено съдържание на LTE4 (приблизително 3-6 пъти) в урината и LTS4 в носната секреция в сравнение с други варианти на бронхиална астма. Предизвикателството за аспирин драстично увеличава количеството LTE4 и LTS4 в урината, носната секреция и бронхиалната промивка.
Теорията на тромбоцитите за развитие на АА също представлява голям интерес. Установено е, че тромбоцитите на пациенти с АА, за разлика от здравите тромбоцити, се активират in vitro от НСПВС, което се проявява с увеличаване на хемилуминесценцията и дегранулация на клетките с освобождаването на цитотоксични и провъзпалителни медиатори. Други клетки от периферна кръв не се активират от НСПВС in vitro. Както знаете, блокадата на СО, причинена от НСПВС, инхибира производството на простагландин (GH) H2. Авторите на теорията на тромбоцитите предполагат, че понижението на нивото на този PG играе важна роля за активирането на тромбоцитите при пациенти с АА.
В по-голямата част от проучванията участието на механизма на реагин в развитието на задушаване на аспирин не е разкрито. Има само няколко съобщения за откриването на специфични IgE антитела към аспиринови производни.

Важни при диагностицирането на АА са данните от анамнезата за реакцията на пациента към приема на обезболяващи или антипиретични лекарства. Някои пациенти могат да имат ясни индикации за развитие на астматичен пристъп след прилагане на НСПВС. Липсата на индикации за непоносимост към НСПВС при редица пациенти с АА обикновено се дължи на следните причини: сравнително ниска степен на свръхчувствителност към лекарства с антициклоксигеназни ефекти, докато се приемат лекарства, които неутрализират бронхоконстриктивния ефект на НСПВС, например антихистамини, симпатомиметични лекарства и теофилин при пациенти със забавена реакция към рядка употреба на НСПВС.
Определена част от пациентите с АА обаче не приемат НСПВС и пристъпите на астма при тях могат да бъдат свързани с употребата на естествени салицилати, както и с консервирани храни, използващи ацетилсалицилова киселина. Трябва да се отбележи, че значителна част от пациентите не са наясно, че различни НСПВС са част от такива често използвани комбинирани лекарства като цитрамон, пенталгин, седалгин, баралгин и др..
Важно е да зададете на пациент с астма въпроса за ефективността на теофедрин за облекчаване на астматичен пристъп. Пациентите с АА обикновено показват неефективността на теофедрин или отбелязват неговия двустепенен ефект: в началото се наблюдава леко намаление на бронхоспазъм, а след това бронхоспазъм отново се увеличава поради наличието на амидопирин и фенацетин в теопедрина.
Интензивността на реакцията към НСПВС зависи от степента на чувствителност на пациента към лекарството, тя също е тясно корелирана с антициклоксигеназната активност на това лекарство. Според редица автори индометацинът показва най-високата инхибиторна активност спрямо СО сред НСПВС. Колкото по-силен е антициклоксигеназният ефект на НСПВС, толкова по-интензивни са симптомите на непоносимост към тази група лекарства. Интензивността на реакцията също корелира с дозата на приеманото лекарство. Важна роля играе методът за прилагане на НСПВС. При инхалация, венозно или интрамускулно приложение, интензитетът на реакцията обикновено е максимален.
По този начин в диагностиката на АА голяма роля се отделя на събирането на анамнезата и анализа на клиничните прояви на заболяването.
Понастоящем могат да се използват in vivo или in vitro провокиращи тестове за потвърждаване на диагнозата АА..
При провеждане на провокативен тест in vivo се използва или прием на аспирин, или водоразтворим аспирин - лизин-аспиринът се вдишва в повишени концентрации, последвано от проследяване на бронхиалната проходимост. Поради възможността за развитие на астматичен пристъп, това проучване може да се извърши само от специалист. Необходимо е оборудване и наличие на обучен персонал, готов да окаже спешна помощ при развитието на бронхоспазъм. Показание за провокативен тест с аспирин е необходимостта от изясняване на клиничния и патогенетичен вариант на астма. Пациентите с принудителен експираторен обем за 1 s се допускат до провокативен тест (FEV1 ) е поне 65-70% от дължимите стойности. В допълнение към ниските показатели на функцията на външното дишане, противопоказанията за провокативните тестове са и необходимостта от честа употреба на симпатомиметици, деменция, бременност и силно кървене. Антихистамините намаляват чувствителността на пациента към аспирин, така че те се отменят поне 48 часа преди теста. Симпатомиметиците и теофилиновите препарати се отменят в зависимост от техните фармакокинетични свойства, например, салметерол трябва да бъде отменен най-малко 24 часа преди теста.
В момента се разработва лабораторна диагностична техника за АА, основана на определянето на LTE4 в урината и LTS4 в промиването на носа.
Трябва да се отбележи, че по време на провокативни тестове с лизин-аспирин при пациенти с АА, съдържанието на LTE4 в урината и LTS4 в промиването на носа рязко се увеличава.
Очевидно в близко бъдеще ще бъдат препоръчани определени стандарти при диагностицирането на този вариант на бронхиална астма..

Понастоящем при лечението на бронхиална астма, включително аспирин, основната роля се отдава на дългосрочната употреба на противоастматични противовъзпалителни средства. За да изберете адекватна противовъзпалителна терапия, е важно да определите тежестта на хода на бронхиална астма. Нито един от тестовете не може точно да класифицира тежестта на бронхиалната астма, но комбинираната оценка на симптомите и показателите на дихателната функция дава представа за тежестта на заболяването. Показано е, че оценка на хода на бронхиална астма въз основа на клиничните прояви на заболяването е свързана с показатели за степента на възпаление на дихателните пътища.
В зависимост от нивото на обструкция и степента на обратимост, астмата се разделя на прекъсната, лека персистираща (хроничен курс), умерена (умерена) и тежка астма. При лечението на астма в момента се прилага подход „стъпка по стъпка“, при който интензивността на терапията се увеличава с увеличаването на тежестта на астмата. Най-често използваните лекарства извън обостряне на бронхиална астма са инхалаторни кортикостероиди, дозата на които зависи от тежестта на астмата, недокромил натрий и кромолин натрий, продължително действащи теофилини и продължителни симпатомиметици.
Обикновено пациентите с АА се нуждаят от високи поддържащи дози инхалаторни кортикостероиди: назалните симптоми също изискват дългосрочно лечение с локални стероиди. При тази група пациенти често е необходимо да се прибегне до назначаването на системни стероиди, поради което се разработват различни патогенетични подходи за лечение на АА.
Едно от патогенетичните лечения за АА е аспириновата десенсибилизация. Методът се основава на феномена на развитието на толерантност на пациент с АА към многократно излагане на НСПВС в периода 24-72 часа след задушаване, причинено от приемане на НСПВС. Стивънсън показа, че десенсибилизацията на аспирин помага да се контролират симптомите на риносинуит и бронхиална астма. Десенсибилизацията на аспирин се провежда и от пациенти, ако е необходимо, за предписване на НСПВС за други заболявания (IHD, ревматични заболявания и др.). Десенсибилизацията се извършва по различни схеми, които се подбират индивидуално, в болница и само от лекар, който притежава тази техника. Десенсибилизацията започва с доза от 5-10 mg и се достига до 650 mg и повече; поддържащите дози са 325-650 mg / ден.
Контрацепцията с десенсибилизация и аспирин е обостряне на бронхиална астма, кървене, пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, тежки чернодробни и бъбречни заболявания, бременност.
Последните проучвания показват, че механизмът на десенсибилизация е свързан с нечувствителността на рецепторите на дихателните пътища към биологичните ефекти на левкотриените. Следователно в момента антагонистите на левкотриеновите рецептори са от голямо значение при лечението на пациенти с АА. Клиничната ефикасност на лекарствата единствен монтелукаст и зафирлукаст при лечението на пациенти с АА е доказана..
В проведените проучвания добавянето на левкотриенови антагонисти за лечение на бронхиална астма води до подчертано увеличаване на FEV в сравнение с плацебо.1 подобряване на пиковите експираторни потоци в сутрешните и вечерните часове, намаляване на нощните пристъпи на задушаване. Добър ефект на левкотриеновите антагонисти също е показан, когато се използва в комбинация със стероиди и / или орални стероиди..
Така в момента можем да кажем, че се е появил клас лекарства, които влияят на патогенетичната връзка на АА и дават изразен клиничен ефект..

1. Бронхиална астма. Глобална стратегия. Приложение към списание „Пулмология“. - М., 1996: 196.
2. Чучалин А.Г. Бронхиална астма. М., 1997.
3. Bousquet J, et al. Еозинофилно възпаление при астма. NEnglJMed 1990; 32'3: 1033 - 89.
4. British Thoracic Sosiety, et al. Насоки за лечение на астма. Thorax 1993; 48 (2 suppl): SI-S24.
5. Бърни PGJ. Актуални въпроси в епидемиологията на астмата, в Holgate ST, et al (eds), Asthma: Physiology. Имунология и лечение. London Academic press, 1993; стр. 3-25.
6. Холгейт С., Дален S-E. SRS-A до Leukotrienes, 1997.
7. Стивънсън DD. Десенсибилизация на чувствителни към аспирин астматици: терапевтична алтернатива? J Asthma 1983; 20 (Suppl l): 31-8.

Аспиринова астма: Определяне на аспириновата триада

Аспириновата астма е патология, при която основният провокиращ фактор е прилагането на анестетик, антипиретик или противовъзпалително средство. Те принадлежат към категорията на нестероидните противовъзпалителни средства. Аспириновата бронхиална астма е изключително остра реакция на дихателната система на организма към проникването на вещества като аспирин. Поражението на бронхите и белите дробове, придружено от затруднения по време на дишането, както при бронхиална астма, но е трудно да се излекува със стандартни методи.

дефиниция

Аспириновата астма е клиничен вариант на бронхиална астма, чиято патогенеза е свързана с непоносимост към нестероидни противовъзпалителни средства. Салицилатите, както и производни на индолеоцетна киселина, са провокатори, които причиняват развитието на патология..

Сред факторите, провокиращи заболяването, са лекарствата от комбинирания тип, базирани на ацетилсалицилова киселина, продукти, съдържащи салицилати. Те включват плодове, домати и цитрусови плодове, добавки, които оцветяват в жълт нюанс. Аспириновата астма се характеризира с чести обостряния и тежко протичане. Рядко лекарите постигат пълно възстановяване на дихателните пътища.

Как и защо се развива болестта

Аспириновата астма и причините за появата й не са напълно изяснени. Проучванията показват, че приемането на аспирин или съдържащи аспирин лекарства води до промяна в нормалния механизъм за превръщане на арахидонова киселина, която е необходима за образуването на вещества, които регулират дейността на важни органи.

Променен цикъл на арахидонова киселина води до излишък на левкотриени, засилвайки възпалителния отговор. Има развитие на оток и повишена контрактилност на бронхите. Увеличава се секрецията на слуз и се намалява кръвоснабдяването на миокарда и силата на контракциите на сърцето. При бронхиална астма тежестта на заболяването се определя от интензивността на възпалителния процес и тяхната локализация. Особеността на патогенезата на аспириновата астма при засягане на малките дихателни пътища и белодробната тъкан.

симптоматика

Лекарите са изследвали три вида аспиринова астма:

  • Първият е чист
  • Втората се нарича астматична триада.
  • Третата комбинира непоносимост към нестероидни противовъзпалителни средства и бронхиална астма

При първата форма симптомите на астма се проявяват в рязка липса на кислород и кашлица след прием на салицилати.

Астматичната триада е представена с формулата: анафилактоидна реакция към нестероидни противовъзпалителни лекарства в комбинация с астматично задушаване и образуване на полипи поради патология на носната лигавица. Триадата се проявява чрез назална конгестия и намаляване или пълна загуба на миризма. Има болка в параназалните синуси и главоболие. Тази симптоматика, комбинирана с бронхиален спазъм, провокира дихателна недостатъчност. Докато заболяването се развива, пациентът проявява анафилактоидни прояви под формата на обриви, възпаление на носната лигавица, поява на конюнктивит и диария.

Аспиринова астма. Аспиринова триада.

Аспириновата бронхиална астма е специален вариант на бронхиална астма, псевдоалергично хронично възпаление на дихателните пътища, причинено от свръхчувствителност към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и природни салицилати, което се проявява с назална конгестия, ринорея, задух, кашлица, астматични пристъпи.

Появява се на възраст 30-50 години, при жените 2 пъти по-често. Той представлява 9-22% от всички случаи на бронхиална астма. Сред пациентите, страдащи едновременно от бронхиална астма, синузит и назални полипи, непоносимостта на аспирин се среща при 30-40%.

Класическата аспиринова триада включва аспиринова непоносимост, назални полипи и бронхиална астма. Аспириновата бронхиална астма може да протече без ринит, синузит и назални полипи. Като допълнение към триада от симптоми, аспирин-индуцираната астма понякога може да не се прояви като един от нейните симптоми и тогава те говорят за неразвита астматична триада.

Причините и механизмът на развитие на аспиринова астма

Механизмът на развитие на бронхоспазъм и свързаните с него пристъпи на астма с аспиринова астма се дължи на нарушение на метаболизма на арахидоновата киселина под въздействието на НСПВС. В същото време се образуват в излишък възпалителни медиатори - цистеинилни левкотриени, които засилват възпалителния процес в дихателните пътища и водят до развитие на бронхоспазъм, провокират прекомерна секреция на бронхиална слуз и повишават съдовата пропускливост. Това ни позволява да разглеждаме тази патология като респираторна псевдоалергия..

Аспириновата бронхиална астма има тежък ход, слабо реагира на прилагането на бронходилататори и изисква ранно приложение на инхалаторни глюкокортикостероиди за предотвратяване на усложнения.

Причината за бронхиалната астма с аспирин се дължи на свръхчувствителност към аспирин и други НСПВС. Възможна хиперреакция към естествени салицилати, жълто багрило тартазин, както и различни консервирани храни, които включват производни на салицилова и бензоена киселина.

Тежест на ABA

• прекъсваща - проявата на патология не повече от 1 път седмично през деня и до 2 пъти месечно през нощта;

• персистиращ в лекия стадий - през деня се появява до 2-3 пъти през седмицата, през нощта - повече от 2 пъти;

• упорит в средния стадий - патологията се притеснява ежедневно, влошава се в период на физическа активност; през нощта, наблюдава се 1-2 пъти през седмицата;

• персистираща тежка - има постоянен характер, с по-големи натоварвания; се проявява доста често през нощта.

Клиничният ход на аспирин бронхиална астма

• в ранна възраст хроничният ринит предхожда, който може да се влоши с употребата на аспирин;

• по-късно има назални полипи, хипертрофичен синузит, гноен синузит, еозинофилия, бронхиална астма.

Симптоми на непоносимост към НСПВС

• коремна болка, придружена от гадене и повръщане.

Диагностика на ABA

Диагнозата астма се поставя на пациента въз основа на анамнеза, клинично представяне и др. Диагнозата на свръхчувствителност към аспирин е малко по-различна в това отношение. Има специален тест, при който пациентът получава нестероидни вещества в постепенно увеличаващи се дози. Ако тялото на пациента не реагира на приема на 650 mg от лекарството, се смята, че пациентът няма свръхчувствителност.

Тази процедура трябва да се провежда строго в болница и под наблюдението на лекарите. Те трябва да разполагат с всички необходими средства за оказване на първа помощ на пациента, тъй като реакцията на стимула от организма може да бъде много изразена.

Диференциална диагноза аспиринова астма се провежда със:

• хронична обструктивна белодробна болест;

• остра респираторна инфекция;

• туберкулоза и туморни лезии на бронхите;

Лечение на астма с аспирин

Основата за лечение на аспиринова астма няма да се различава значително от лечението на заболяване с обичайната форма. Единственото изменение ще бъде пълно отхвърляне на НСПВС.

Лекарствата, използвани за лечение на астма, се делят на следните групи:

1. Препарати за превантивно действие (помагат да се избегнат възможни обостряния):

• системни стероиди се използват в случай на неефективност на вдишването;

• антагонисти на левкотриенови рецептори.

2. Лекарства за спешна помощ (за премахване на признаци на обостряне на заболяването, включително признаци на задушаване):

• бронходилататорни лекарства b2-агонисти с бързо действие;

• стероиди за орално приложение (вътре);

• O2 терапия (кислородна терапия);

• доза адреналин - използва се при тежки случаи на задушаване.

Превенция на ABA

За успешен контрол на хода на патологията е важно пациентът да не приема:

• препарати от серията пиразолони (аналгин, амидопирин, реопирин, спазмалгон, темпалгин, баралгин, теофедрин и др.); ацетилсалицилова киселина и нейните препарати (плидол, томапирин, цитрамон и др.); други НСПВС и лекарства, които ги съдържат (диклофенак, индометацин, ибупрофен, сулиндак, пироксикам, напроксен и др.);

• жълто багрило тартразин, което се използва за черупки от лекарства или сладкарски изделия и жълти бижута;

• някои храни, съдържащи оцветители и консерванти, които са противопоказани при аспиринова астма, използвани в хранително-вкусовата промишленост (сулфити, бензоати, тартразин и др.);

• всички продукти, съдържащи промишлени или натурални салицилати (консерви, гастрономически продукти, малини, касис, череши, кайсии, сливи, портокали, домати, краставици).

Прогноза за Аспиринова астма

Аспириновата астма, подобно на други видове от тази патология, е много опасно заболяване, което често може да доведе до реанимация или смърт. Въпреки това, при правилно и навременно лечение, животът на пациента може да бъде доста удобен..