Антихистамини: от дифенхидрамин до телфаст

Анализи

В исторически план терминът "антихистамини" означава лекарства, които блокират Н1-хистаминовите рецептори, а лекарствата, които действат на Н2-хистаминовите рецептори (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.) Се наричат ​​Н2-хистаминов блок

В исторически план терминът "антихистамини" означава лекарства, които блокират Н1-хистаминовите рецептори, а лекарствата, които действат на Н2-хистаминовите рецептори (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.) Се наричат ​​Н2-хистаминови блокери. Първите се използват за лечение на алергични заболявания, вторите се използват като антисекреторни лекарства.

Хистаминът, този основен медиатор на различни физиологични и патологични процеси в организма, е синтезиран химически през 1907 г. Впоследствие той е изолиран от животински и човешки тъкани (Windaus A., Vogt W.). Дори по-късно се определят функциите му: стомашна секреция, невротрансмитер функция в централната нервна система, алергични реакции, възпаления и др. След почти 20 години, през 1936 г., са създадени първите вещества с антихистаминова активност (Bovet D., Staub A.). И вече през 60-те години е доказана хетерогенността на рецепторите в тялото към хистамина и са разграничени трите им подтипа: H1, H2 и H3, които се различават по структура, локализация и физиологични ефекти, които възникват при активирането и блокирането им. От това време започва активен период на синтез и клинични тестове на различни антихистамини.

Многобройни проучвания показват, че хистаминът, действащ върху рецепторите на дихателната система, очите и кожата, причинява характерни симптоми на алергия, а антихистамините, които селективно блокират рецепторите от типа H1, са в състояние да ги предотвратят и спрат.

Повечето използвани антихистамини имат редица специфични фармакологични свойства, които ги характеризират като отделна група. Те включват следните ефекти: антипрутични, деконгестантни, антиспастични, антихолинергични, антисеротонинови, седативни и локални анестетици, както и предотвратяване на индуциран от хистамин бронхоспазъм. Някои от тях са причинени не от хистаминова блокада, а от структурни особености..

Антихистамините блокират действието на хистамина върху Н1 рецепторите чрез механизма на конкурентно инхибиране, а афинитетът им към тези рецептори е значително по-нисък от този на хистамина. Следователно, тези лекарства не са в състояние да изместят хистамина, свързан с рецептора, те блокират само незаети или освободени рецептори. Съответно, H1-блокерите са най-ефективни за предотвратяване на алергични реакции от незабавен тип, а в случай на развита реакция предотвратяват отделянето на нови порции хистамин.

По своята химична структура повечето от тях са мастноразтворими амини, които имат подобна структура. Ядрото (R1) е представено от ароматна и / или хетероциклена група и е свързано към амино група чрез молекула на азот, кислород или въглерод (X). Ядрото определя тежестта на антихистаминовата активност и някои от свойствата на веществото. Познавайки състава му, човек може да предвиди силата на лекарството и неговите ефекти, например, способността да проникне през кръвно-мозъчната бариера.

Има няколко класификации на антихистамини, въпреки че нито един от тях не е общоприет. Според една от най-популярните класификации антихистамините се разделят на лекарства от първо и второ поколение към момента на създаването им. Лекарствата от първо поколение също често се наричат ​​успокоителни (по доминиращ страничен ефект), за разлика от неседативните лекарства от второ поколение. Понастоящем е обичайно да се изолира третото поколение: то включва принципно нови лекарства - активни метаболити, които в допълнение към най-високата антихистаминова активност показват липса на седативни и кардиотоксични ефекти, характерни за лекарствата от второ поколение (виж таблицата).

В допълнение, химическата структура (в зависимост от X-връзката) на антихистамини се разделя на няколко групи (етаноламини, етилендиамини, алкиламини, производни на алфакарболин, хинуклидин, фенотиазин, пиперазин и пиперидин).

Антихистамини от първо поколение (успокоителни). Всички те са добре разтворими в мазнини и в допълнение към Н1-хистамина блокират и холинергичните, мускариновите и серотониновите рецептори. Като конкурентни блокери, те обратимо се свързват с Н1 рецептори, което води до използването на доста високи дози. Следните фармакологични свойства са най-характерни за тях..

  • Седативен ефект се определя от факта, че повечето антихистамини от първо поколение, лесно разтварящи се в липиди, проникват добре през кръвно-мозъчната бариера и се свързват с Н1 рецепторите на мозъка. Може би техният седативен ефект се състои в блокиране на централните рецептори за серотонин и ацетилхолин. Степента на проявление на успокоителния ефект на първото поколение варира при различните лекарства и при различните пациенти от умерена до тежка и се увеличава при комбиниране с алкохол и психотропни лекарства. Някои от тях се използват като хапчета за сън (доксиламин). Рядко вместо седация се появява психомоторна възбуда (по-често при умерени терапевтични дози при деца и при високи токсични дози при възрастни). Поради седативния ефект, повечето лекарства не могат да се използват по време на работа, която изисква внимание. Всички лекарства от първо поколение усилват ефекта на седативни и хипнотични лекарства, наркотични и ненаркотични аналгетици, инхибитори на моноаминооксидазата и алкохол.
  • Анксиолитичният ефект, характерен за хидроксизина, може да се дължи на потискането на активността в определени области на подкорковата област на централната нервна система.
  • Атропиноподобните реакции, свързани с антихолинергичните свойства на лекарствата, са най-характерни за етаноламините и етилендиамините. Проявява се от сухота в устата и назофаринкса, задържане на урина, запек, тахикардия и зрителни увреждания. Тези свойства осигуряват ефективността на обсъжданите средства за лечение на неалергичен ринит. В същото време те могат да засилят обструкцията при бронхиална астма (поради увеличаване на вискозитета на храчките), да предизвикат обостряне на глаукома и да доведат до инфравезикална обструкция при аденом на простатата и др..
  • Антиеметичният и антипомпен ефект вероятно също е свързан с централния антихолинергичен ефект на лекарствата. Някои антихистамини (дифенхидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) намаляват стимулирането на вестибуларните рецептори и инхибират функцията на лабиринта, поради което могат да се използват при заболявания на движението.
  • Редица Н1-хистаминови блокери намаляват симптомите на паркинсонизма поради централното инхибиране на ефектите на ацетилхолин.
  • Антитусивният ефект е най-характерен за дифенхидрамина, той се реализира благодарение на директния ефект върху кашличния център в продълговата медула.
  • Антисеротониновият ефект, характерен предимно за ципрохептадин, определя употребата му при мигрена.
  • Афа-блокиращият ефект с периферна вазодилатация, особено присъщ на антихистаминовата фенотиазинова серия, може да доведе до преходно понижение на кръвното налягане при чувствителни индивиди.
  • Местното анестетично (подобно на кокаин) действие е характерно за повечето антихистамини (възниква поради намаляване на пропускливостта на мембраните за натриеви йони). Дифенхидраминът и прометазинът са по-силни локални анестетици от новокаина. В същото време те имат системни хинидиноподобни ефекти, проявяващи се с удължаване на рефрактерната фаза и развитието на камерна тахикардия.
  • Тахифилаксия: намаляване на антихистаминовата активност при продължителна употреба, потвърждаваща необходимостта от редуване на лекарства на всеки 2-3 седмици.
  • Трябва да се отбележи, че антихистамините от първото поколение се различават от второто поколение по кратката продължителност на експозицията със сравнително бързо начало на клиничния ефект. Много от тях се предлагат в парентерални форми. Всичко по-горе, както и ниската цена определят широкото използване на антихистамини днес.

Освен това много от качествата, които бяха обсъдени, направиха възможно „старите“ антихистамини да заемат своята ниша при лечението на определени патологии (мигрена, нарушения на съня, екстрапирамидни разстройства, тревожност, болест на движението и др.), Които не са свързани с алергии. Много антихистамини от първо поколение са част от комбинираните препарати, използвани при настинки, като успокоителни, хапчета за сън и други компоненти.

Най-често се използват хлоропирамин, дифенхидрамин, клемастин, ципрохептадин, прометазин, фенкарол и хидроксизин.

Хлоропираминът (супрастин) е един от най-широко използваните седативни антихистамини. Има значителна антихистаминова активност, периферен антихолинергичен и умерен спазмолитичен ефект. Ефективен в повечето случаи за лечение на сезонен и многогодишен алергичен риноконюнктивит, оток на Quincke, уртикария, атопичен дерматит, екзема, сърбеж от различна етиология; в парентерална форма - за лечение на остри алергични състояния, изискващи спешна помощ. Осигурява широк спектър от използвани терапевтични дози. Не се натрупва в кръвния серум, следователно не предизвиква предозиране при продължителна употреба. Супрастинът се характеризира с бързо начало на ефекта и кратка продължителност (включително страна) на действие. В този случай хлоропираминът може да се комбинира с неседативни Н1 блокери, за да се увеличи продължителността на антиалергичното действие. Понастоящем Suprastin е един от най-продаваните антихистамини в Русия. Това обективно се свързва с доказаната висока ефективност, контролируемост на клиничния му ефект, наличието на различни лекарствени форми, включително инжекционни, и ниска цена.

Дифенхидраминът, най-известният у нас под името дифенхидрамин, е един от първите синтезирани Н1-блокери. Той има доста висока антихистаминова активност и намалява тежестта на алергичните и псевдоалергични реакции. Поради значителния холинолитичен ефект, той има антитусивен, антиеметичен ефект и в същото време причинява суха лигавица и задържане на урина. Поради липофилността си, дифенхидраминът дава изразена седация и може да се използва като хапчета за сън. Има значителен локален анестетичен ефект, в резултат на което понякога се използва като алтернатива при непоносимост към новокаин и лидокаин. Дифенхидраминът се представя в различни лекарствени форми, включително за парентерално приложение, което е определило широкото му използване при спешна терапия. Въпреки това, значителен диапазон от странични ефекти, непредсказуемост на последствията и ефектите върху централната нервна система изискват повишено внимание към нейната употреба и, ако е възможно, използването на алтернативни агенти.

Клемастин (тавегил) е високоефективно антихистаминово лекарство, подобно на действие на дифенхидрамин. Той има висока антихолинергична активност, но в по-малка степен прониква през кръвно-мозъчната бариера. Съществува и в инжекционна форма, която може да се използва като допълнително лекарство при анафилактичен шок и ангиоедем, за профилактика и лечение на алергични и псевдоалергични реакции. Известна е обаче свръхчувствителност към клемастин и други антихистамини с подобна химическа структура..

Ципрохептадин (перитол), заедно с антихистамин, има значителен антисеротонинов ефект. В тази връзка се използва главно за някои форми на мигрена, дъмпингов синдром, като средство за повишаване на апетита, с анорексия с различен генезис. Това е лекарството за избор при студена уртикария.

Прометазин (пиполфен) - изразен ефект върху централната нервна система обуславя употребата му при синдром на Мениере, хорея, енцефалит, морска и въздушна болест, като антиеметик. В анестезиологията Promhazine се използва като компонент на литични смеси за потенциране на анестезия..

Цифенадин (фенкарол) - има по-ниска антихистаминова активност от дифенхидрамин, но се характеризира и с по-малко проникване през кръвно-мозъчната бариера, което определя по-ниската тежест на неговите седативни свойства. В допълнение, фенкаролът не само блокира хистаминовите Н1 рецептори, но и намалява съдържанието на хистамин в тъканите. Може да се използва при развитието на толерантност към други седативни антихистамини.

Хидроксизин (atarax) - въпреки съществуващата антихистаминова активност, той не се използва като антиалергичен агент. Използва се като анксиолитично, успокоително, мускулно релаксантно и антипрутично средство..

По този начин антихистамини от първо поколение, които влияят както на Н1, така и на други рецептори (серотонин, централни и периферни холинергични рецептори, a-адренергични рецептори), имат различни ефекти, които обуславят употребата им при много условия. Но тежестта на страничните ефекти не ни позволява да ги разглеждаме като лекарства от първи избор при лечението на алергични заболявания. Натрупаният опит при тяхната употреба позволи разработването на еднопосочни лекарства - второто поколение антихистамини.

Второ поколение антихистамини (не седативни). За разлика от предишното поколение, те почти нямат седативни и антихолинергични ефекти, но се различават по селективността на действието върху Н1 рецепторите. За тях обаче кардиотоксичният ефект беше отбелязан в различна степен..

Най-често срещаните за тях са следните свойства.

  • Висока специфичност и висок афинитет за Н1 рецептори без ефект върху холиновите и серотониновите рецептори.
  • Бързото настъпване на клиничния ефект и продължителността на действието. Удължаването може да се постигне благодарение на високото свързване на протеини, натрупването на лекарството и неговите метаболити в организма и забавената екскреция.
  • Минимална седация при използване на лекарства в терапевтични дози. Това се обяснява със слабото преминаване на кръвно-мозъчната бариера поради структурните особености на тези агенти. Някои особено чувствителни индивиди могат да изпитат умерена сънливост, което рядко е причина за спиране на лекарствата..
  • Липса на тахифилаксия при продължителна употреба.
  • Способността да блокира калиевите канали на сърдечния мускул, което е свързано с удължаване на QT интервала и нарушаване на сърдечния ритъм. Рискът от този страничен ефект се увеличава с комбинацията от антихистамини с противогъбични (кетоконазол и интраконазол), макролиди (еритромицин и кларитромицин), антидепресанти (флуоксетин, сертралин и пароксетин), с употребата на сок от грейпфрут, както и при пациенти с тежка функция на черния дроб.
  • Липсата на парентерални форми обаче, някои от тях (азеластин, левокабастин, бамипин) се предлагат като локални форми.

По-долу са антихистамини от второ поколение с най-характерни свойства..

Терфенадин е първото антихистаминово лекарство, което няма инхибиращ ефект върху централната нервна система. Създаването му през 1977 г. е резултат от проучване на двата типа хистаминови рецептори, както и на структурните особености и ефекти на съществуващите Н1 блокери и поставя началото на разработването на ново поколение антихистамини. Понастоящем терфенадин се използва все по-малко, поради повишената му способност да причинява фатални аритмии, свързани с удължаване на QT интервала (torsade de pointes).

Астемизол е едно от най-дълго действащите лекарства от групата (полуживотът на активния му метаболит е до 20 дни). Характеризира се с необратимо свързване с Н1 рецепторите. Почти няма седативен ефект, не взаимодейства с алкохола. Тъй като астемизолът има забавен ефект върху хода на заболяването, при острия процес употребата му е непрактична, но може да бъде оправдана при хронични алергични заболявания. Тъй като лекарството има свойството да се натрупва в организма, рискът от развитие на сериозни сърдечни аритмии, понякога фатални, се увеличава. Във връзка с тези опасни странични ефекти продажбата на астемизол в САЩ и някои други страни е спряна.

Акривастин (Semprex) е лекарство с висока антихистаминова активност с минимално изразени седативни и антихолинергични ефекти. Характеристика на неговата фармакокинетика е ниската метаболитна скорост и липсата на кумулация. Акривастин е предпочитан в случаите, когато няма нужда от продължително антиалергично лечение поради бързото постигане на ефекта и краткосрочното действие, което позволява използването на гъвкав режим на дозиране.

Диметенден (фенистил) е най-близкият до първо поколение антихистамини, но се различава от тях по значително по-ниска тежест и мускаринов ефект, по-висока антиалергична активност и продължителност на действието.

Лоратадин (кларитин) е едно от най-продаваните лекарства от второ поколение, което е разбираемо и логично. Антихистаминовата му активност е по-висока от тази на астемизол и терфенадин, поради по-голямата сила на свързване към периферните Н1 рецептори. Лекарството се лишава от седативен ефект и не потенцира ефекта на алкохола. В допълнение, лоратадин практически не взаимодейства с други лекарства и няма кардиотоксичен ефект.

Следните антихистамини са местни лекарства и са предназначени за облекчаване на локалните прояви на алергии.

Левокабастин (хистимет) се използва под формата на капки за очи за лечение на алергичен конюнктивит, зависим от хистамин, или като спрей за алергичен ринит. При локално приложение той влиза в системното кръвообращение в малко количество и няма нежелани ефекти върху централната нервна и сърдечно-съдова система.

Азеластинът (allergodil) е високоефективно лечение на алергичен ринит и конюнктивит. Използван под формата на спрей за нос и капки за очи, азеластинът практически е лишен от системни ефекти.

Друг локален антихистамин, бамипин (совентол) под формата на гел, е предназначен за употреба при алергични кожни лезии, придружени от сърбеж, ухапване от насекоми, изгаряния от медузи, измръзване, слънчево изгаряне и леки термични изгаряния..

Антихистамини от трето поколение (метаболити). Основната им разлика е, че те са активни метаболити на антихистамини от предишното поколение. Основната им особеност е невъзможността да влияят на QT интервала. В момента представена от две лекарства - цетиризин и фексофенадин..

Цетиризин (zyrtec) е силно селективен периферен антагонист на Н1 рецептор. Това е активен метаболит на хидроксизин, който има много по-слабо изразен седативен ефект. Цетиризинът почти не се метаболизира в организма и скоростта му на екскреция зависи от бъбречната функция. Характерната му особеност е високата способност за проникване през кожата и съответно ефективността при кожни прояви на алергии. Цетиризин нито в експеримента, нито в клиниката не показва аритмогенен ефект върху сърцето, което предопределя областта на практическа употреба на метаболитните лекарства и определя създаването на ново лекарство - фексофенадин.

Фексофенадин (телфаст) е активен метаболит на терфенадин. Фексофенадинът не се подлага на трансформации в организма и неговата кинетика не се променя при нарушена функция на черния дроб и бъбреците. Той не влиза в никакви лекарствени взаимодействия, няма седативен ефект и не влияе на психомоторната активност. В тази връзка лекарството е одобрено за употреба от лица, чиито дейности изискват повишено внимание. Проучването на ефекта на фексофенадин върху стойността на QT показа както в експеримента, така и в клиниката, че няма кардиотропен ефект при използване на високи дози и при продължителна употреба. Наред с максималната безопасност, този инструмент демонстрира способността за спиране на симптомите при лечението на сезонен алергичен ринит и хронична идиопатична уртикария. По този начин фармакокинетиката, профилът на безопасност и високата клинична ефективност правят фексофенадин най-обещаващият антихистамин в момента..

Така че в арсенала на лекаря има достатъчно количество антихистамини с различни свойства. Трябва да се помни, че те осигуряват само симптоматично облекчение от алергии. Освен това, в зависимост от конкретната ситуация, можете да използвате както различни лекарства, така и техните разнообразни форми. Важно е и лекарят да помни безопасността на антихистамини.

Антихистамини: митове реалност

Публикувано в списанието:

"ЕФЕКТИВНА ФАРМАКОТЕРАПИЯ" "; № 5; 2014; с. 50-56.

T.G. Федоскова, водещ научен сътрудник, ДКЦ „Институт по имунология на FMBA на Русия“, доктор на медицинските науки; Москва
Медицински съвети

Основните лекарства, които засягат симптомите на възпаление и контролират хода на заболявания с алергичен и неалергичен генезис, включват антихистамини. Статията анализира дискусионните точки относно опита от използването на съвременни антихистамини, както и някои от техните основни характеристики. Това ще позволи диференциран подход към избора на оптималното лекарство при провеждане на комплексна терапия на различни заболявания.

Антихистамини от тип 1 (H1-AGP) или антагонисти на хистаминов рецептор тип 1 се използват широко и успешно в клиничната практика в продължение на повече от 70 години. Те се използват като част от симптоматичната и основна терапия на алергични и псевдоалергични реакции, комплексното лечение на остри и хронични инфекциозни заболявания с различен произход, като седатиране по време на инвазивни и рентгеноконтрастни изследвания, хирургични интервенции, за предотвратяване на странични ефекти от ваксинацията и др. С други думи, H1-AGP е препоръчително да се използва при състояния, причинени от освобождаването на активни възпалителни медиатори със специфичен и неспецифичен характер, основният от които е хистаминът.

Хистаминът има широк спектър от биологична активност, реализиран чрез активиране на специфични рецептори на клетъчната повърхност. Мастните клетки са основното хистаминово депо в тъканите, а базофилите - в кръвта. Той също така присъства в тромбоцитите, стомашната лигавица, ендотелните клетки и мозъчните неврони. Хистаминът има изразен хипотензивен ефект и е важен биохимичен медиатор за всички клинични симптоми на възпаление от различен произход [1]. Ето защо антагонистите на този медиатор остават най-популярните фармакологични средства.

През 1966 г. е доказана хетерогенността на хистаминовите рецептори. Понастоящем са известни 4 типа хистаминови рецептори - Н1, Н2, Н3, Н4, които принадлежат към суперсемейството на рецептори, свързани с G-протеини (рецептори, свързани с G-протеин-GPCRs [2]). Стимулирането на Н1 рецепторите води до отделяне на хистамин и реализиране на симптоми на възпаление, главно от алергичен произход. Активирането на Н2 рецепторите усилва секрецията на стомашния сок и неговата киселинност. Nc рецепторите присъстват главно в органите на централната нервна система (ЦНС). Те изпълняват функцията на хистамин-чувствителни пресинаптични рецептори в мозъка, регулират синтеза на хистамин от пресинаптични нервни окончания. Наскоро беше идентифициран нов клас хистаминови рецептори, експресирани предимно върху моноцити и гранулоцити, Н4. Тези рецептори присъстват в костния мозък, тимуса, далака, белите дробове, черния дроб, червата [3]. Механизмът на действие на H1-AGP се основава на обратимо конкурентно инхибиране на хистаминови Н1 рецептори: те предотвратяват или свеждат до минимум възпалителните реакции, предотвратявайки развитието на индуцирани от хистамин ефекти, а тяхната ефективност се дължи на способността за конкурентно инхибиране на ефекта на хистамина върху локусите на специфични Н1 рецепторни зони в тъканите на ефекторните структури [4].

Понастоящем в Русия са регистрирани над 150 имена на антихистамини. Това е не само H1-AGP, но и лекарства, които повишават способността на кръвния серум да свързва хистамина, както и лекарства, които инхибират отделянето на хистамин от мастоцитите [1, 5]. Поради разнообразието от антихистамини е доста трудно да се направи избор между тях за тяхната най-ефективна и рационална употреба в конкретни клинични случаи. В тази връзка възникват спорни моменти и често се раждат митове за употребата на H1-AGP, широко използван в клиничната практика. Домашната литература представя много работа по тази тема [1, 2, 5-7], но няма консенсус относно клиничната употреба на тези лекарства (ПМ).

Митът за три поколения антихистамини

Мнозина грешат, като мислят, че има три поколения антихистамини. Някои фармацевтични компании въвеждат нови лекарства, които се появяват на фармацевтичния пазар като трето поколение от най-новото поколение AHP. Метаболитите и стереоизомерите на съвременния AHP се опитваха да бъдат причислени към третото поколение. Понастоящем се смята, че тези лекарства са AHP от второ поколение, тъй като няма значима разлика между тях и предишните лекарства от второ поколение. Според консенсуса за антихистамини, името „трето поколение“ е решено да бъде запазено за бъдещи синтезирани AGP, които вероятно ще се различават от известните съединения в редица основни характеристики [8]..

Има много разлики между AGP от първо и второ поколение. Това е преди всичко наличието или отсъствието на седативен ефект. Седативен ефект при приемане на AGP от първо поколение се наблюдава субективно при 40-80% от пациентите. Липсата му при отделни пациенти не изключва обективния отрицателен ефект на тези лекарства върху когнитивните функции, от които пациентите може да не се оплакват (способност за шофиране на кола, учене и т.н.). Дисфункция на ЦНС се наблюдава дори при използване на минимални дози от тези средства. Ефектът от AGP от първо поколение върху ЦНС е същият като при употреба на алкохол и успокоителни (бензодиазепини и др.) [5].

Лекарствата от второ поколение практически не проникват през кръвно-мозъчната бариера, следователно не намаляват умствената и физическата активност на пациентите. В допълнение, AHP от първо и второ поколение се отличават с наличието или отсъствието на странични ефекти, свързани със стимулиране на друг тип рецептори, продължителност на действието, развитие на пристрастяване [5].

Първите AHP - фенбензамин (Antergan), пириламин малеат (Neo-Antergan) започват да се използват още през 1942 г. [4]. Впоследствие се появиха нови AHP за използване в клиничната практика. До 70-те години бяха синтезирани десетки съединения, принадлежащи към препаратите от тази група.

От една страна, е натрупан богат клиничен опит с използването на AHP от първо поколение, а от друга, тези лекарства не са преминали изследване в клинични изпитвания, които отговарят на съвременните изисквания, базирани на доказателства,.

маса 1
Сравнителните характеристики на AGP от първо и второ поколение са представени в табл. петнадесет].

ИмотиПърво поколениеВторо поколение
Седация и когнитивни ефектиДа (в минимални дози)Не (в терапевтични дози)
Селективност за Н1 рецепторитеНеда
Фармакокинетични изследванияМалцинаМного
Фармакокинетични изследванияМалцинаМного
Научни изследвания на различни дозиНеда
Проучвания при новородени, деца, пациенти в напреднала възрастНеда
Употреба при бременни жениFDA категория B (дифенхидрамин, хлорфенирамин), категория С (хидроксизин, кетотифен)FDA категория В (лоратадин, цетиризин, левоцетиризин), категория С (деслоратадин, азеластин, фексофенадин, олопатадин)

Забележка. FDA (US Food and Drug Administration) - Администрация по храните и лекарствата (САЩ). Категория В - няма тератогенни ефекти на лекарството. Категория С - няма проучвания.

От 1977 г. фармацевтичният пазар се попълва с нови N1-AHP, които имат ясни предимства пред лекарства от първо поколение и отговарят на съвременните изисквания за AHP, заложени в документите за консенсус на EAACI (Европейска академия по алергология и клинична имунология - Европейска академия по алергология и клинична имунология).

Митът за предимствата на седативния ефект от първо поколение на AHP

Има погрешни схващания дори по отношение на редица странични ефекти от първо поколение AHP. Свързва се мит със седативния ефект на H1-AGP от първо поколение, че тяхната употреба е за предпочитане при лечението на пациенти със съпътстващо безсъние и ако този ефект е нежелан, той може да бъде изравнен чрез използване на лекарството през нощта. Трябва да се помни, че AHP от първо поколение инхибира REM фазата, поради което физиологичният процес на съня е нарушен и няма съвършена обработка на информация в съня. При използването им са възможни нарушения на дишането и сърдечния ритъм, което увеличава риска от развитие на сънна апнея. Освен това в някои случаи употребата на високи дози от тези лекарства насърчава развитието на парадоксална възбуда, което също се отразява негативно на качеството на съня. Необходимо е да се вземе предвид разликата в продължителността на запазване на антиалергичния ефект (1,5-6 часа) и седативния ефект (24 часа), както и факта, че продължителното успокояване е придружено от нарушение на когнитивните функции [6].

Наличието на изразени седативни свойства разсейва мита за целесъобразността на използването на H1-AHP от първо поколение при пациенти в напреднала възраст, които използват тези лекарства, ръководени от преобладаващите стереотипи на обичайното самолечение, както и препоръките на лекарите, които не са достатъчно информирани за фармакологичните свойства на лекарствата и противопоказанията за предписването им. Поради липсата на селективност на ефектите върху алфа-адренергичните рецептори, мускариновите, серотониновите, брадикининовите и други рецептори, противопоказание за предписването на тези лекарства е наличието на заболявания, които са доста често срещани сред пациенти в напреднала възраст - глаукома, доброкачествена простатна хиперплазия, бронхиална астма, хронична обструктивна белодробна болест и др.. [2, 6].

Митът, че в клиничната практика няма място за анти-хипертония от първо поколение

Въпреки факта, че H1-AGP от първо поколение (повечето от тях са разработени в средата на миналия век) може да причини известни странични ефекти, те все още са широко използвани в клиничната практика. Следователно митът, че с появата на новото поколение на AGP няма място за предишното поколение на AGP, не е компетентен. Първото поколение N1-AHP има едно неоспоримо предимство - наличието на инжекционни форми, незаменими за спешна помощ, седация преди някои видове диагностични тестове, хирургични интервенции и др. В допълнение, някои лекарства имат антиеметичен ефект, намаляват състоянието на повишена тревожност и са ефективни при болест при движение. Допълнителен антихолинергичен ефект на редица лекарства от тази група се проявява в значително намаляване на сърбежа и кожните обриви със сърбежни дерматози [9], остри алергични и токсични реакции към храни, лекарства, ухапвания и ужилвания от насекоми [6, 7]. Необходимо е обаче да се предписват тези лекарства при стриктно спазване на показанията, противопоказанията, тежестта на клиничните симптоми, възрастта, терапевтичните дози, страничните ефекти. Наличието на изразени странични ефекти и несъвършенството на H1-AGP от първо поколение допринесоха за разработването на нови антихистамини от второ поколение. Основните области на подобряване на лекарствата са повишаване на селективността и специфичността, елиминиране на седацията и поносимост към лекарства (тахифилаксия).

Съвременните H1-AHP от второ поколение имат способността избирателно да действат върху Н1 рецепторите, не ги блокират и, като антагонисти, те се превеждат в „неактивно“ състояние, без да нарушават физиологичните им свойства [10], те имат изразен антиалергичен ефект, бърз клиничен ефект, действат дълго време (24 часа), не предизвикват тахифилаксия. Тези лекарства практически не проникват през кръвно-мозъчната бариера, следователно не предизвикват седативен ефект, нарушена когнитивна функция.

Съвременните H1-AHP от второ поколение имат значителен антиалергичен ефект - те стабилизират мембраната на мастоцитите, инхибират индуцираната от еозинофил секреция на интерлевкин-8, стимулиращ гранулоцит-макрофага фактор на колония (гранулоцитен макрофаг колония-стимулиращ фактор. GM-CSF) и разтворима междуклетъчна молекула. Адхезионна молекула-1, sICAM-1) от епителни клетки, което допринася за по-голяма ефективност в сравнение с първо поколение H1-AHP при провеждане на основна терапия на алергични заболявания, в генезиса на които значителна роля играят невротрансмитерите алергично възпаление в късна фаза [2, 6].

В допълнение, важна характеристика на H1-AHP от второ поколение е тяхната способност да осигуряват допълнителен противовъзпалителен ефект, като инхибират хемотаксиса на еозинофилите и неутрофилните гранулоцити, намаляват експресията на адхезионните молекули (ICAM-1) върху ендотелните клетки, инхибират IgE-зависимото активиране на тромбоцитите и секретират цитотоксичните медиатори [ 14]. Много лекари не обръщат необходимото внимание на това, но изброените свойства правят възможно използването на такива лекарства за възпаление не само с алергичен характер, но и с инфекциозен произход.

Митът за равна безопасност за всички АГП от второ поколение

Сред лекарите съществува мит, че всички N1-AHP от второ поколение са сходни по своята безопасност. Въпреки това, в тази група лекарства има разлики, свързани с особеността на техния метаболизъм. Те могат да зависят от променливостта на експресията на ензима CYP3A4 на чернодробната цитохром Р 450. Такава променливост може да се дължи на генетични фактори, заболявания на хепатобилиарната система, едновременното приложение на редица лекарства (макролидни антибиотици, някои антимикотични, антивирусни лекарства, антидепресанти и др.), Продукти (грейпфрут) или алкохол, които инхибират активността на оксигеназата на цитохромната система CYP3A4 P450 [2, 6].

Сред H1-AGP от второто поколение излъчват:

  • "Метаболизируеми" лекарства, които имат терапевтичен ефект само след преминаване през метаболизма в черния дроб с участието на изоензима CYP 3A4 на системата на цитохром Р450 с образуването на активни съединения (лоратадин, ебастин, рупатадин);
  • активни метаболити - лекарства, които влизат в организма веднага като активно вещество (цетиризин, левоцетиризин, деслоратадин, фексофенадин) (фиг. 1)./ li>

Фиг. 1. Характеристики на метаболизма на H1-AHP от второ поколение

Предимствата на активните метаболити, приемът на които не е придружен от допълнително натоварване на черния дроб, са очевидни: бързината и предсказуемостта на развитието на ефекта, възможността за съвместно приложение с различни лекарства и храни, които се метаболизират с участието на цитохром Р450.

Митът за по-висока ефективност на всеки нов AGP

Митът, че новите агенти на N1-AGP, които се появиха през последните години, очевидно са по-ефективни от предишните, също не намери потвърждение. Произведенията на чуждестранни автори [10-12] показват, че H1-AGP от второ поколение, например цетиризин, имат по-изразена антихистаминова активност от лекарствата от второ поколение, които се появяват много по-късно (фиг. 2).

Фиг. 2. Антихистаминовата сравнителна активност на цетиризин и деслоратадин в действие върху кожната реакция, причинена от въвеждането на хистамин в рамките на 24 часа [10]

Трябва да се отбележи, че сред цетиризина от второ поколение N1-AGP, изследователите отделят специално място. Разработен през 1987 г., това е първият оригинален силно селективен антагонист на Н1 рецептор, получен от фармакологично активния метаболит на известния досега първо поколение антихистамин, хидроксизин. Към днешна дата цетиризинът остава вид стандартен антихистамин и антиалергично действие, използван за сравнение при разработването на най-новите антихистамини и антиалергични лекарства [4]. Съществува мнение, че цетиризинът е едно от най-ефективните антихистаминови лекарства Н1, използван е по-често в клинични изпитвания, лекарството е предпочитано за пациенти, които реагират слабо на терапия с други антихистамини [4].

Високата антихистаминова активност на цетиризин се дължи на степента му на афинитет към Н1 рецепторите, която е по-висока от тази на лоратадин [10]. Трябва да се отбележи и значителната специфичност на лекарството, тъй като дори и при високи концентрации той няма блокиращ ефект върху серотонин (5-НТ2), допамин (D2), М-холинергични рецептори и алфа-1-адренергични рецептори [4].

Цетиризинът отговаря на всички изисквания за съвременното второ поколение AGP и има редица функции. Сред всички известни AHPs, активният метаболит цетиризин има най-малкия обем на разпределение (0,56 L / kg) и осигурява пълна заетост на Н1 рецепторите и най-високо антихистаминово действие [4, 13]. Лекарството се характеризира с високо проникване в кожата. 24 часа след приема на единична доза, концентрацията на цетиризин в кожата е равна или по-висока от концентрацията на съдържанието му в кръвта. Освен това, след курс на лечение, терапевтичният ефект продължава до 3 дни [11]. Изявената антихистаминова активност на цетиризин благоприятно го отличава сред съвременните антихистамини (фиг. 3).

Фиг. 3. Ефективността на еднократна доза H1-AHP от второ поколение за потискане на индуцираната от хистамин мехури реакция за 24 часа при здрави мъже [11]

Митът за високата цена на всички съвременни АГП

Всяко хронично заболяване не се поддава веднага дори на адекватна терапия. Както знаете, липсата на контрол върху симптомите на всяко хронично възпаление води не само до влошаване на доброто състояние на пациента, но и до увеличаване на общите разходи за лечение поради увеличаване на нуждата от лекарствена терапия. Избраното лекарство трябва да има най-ефективен терапевтичен ефект и да бъде достъпно. Лекарите, които остават ангажирани с предписването на H1-AGP от първо поколение, обясняват избора си, позовавайки се на друг мит, че всички АГП от второ поколение са много по-скъпи от лекарствата от първо поколение. Въпреки това, в допълнение към оригиналните лекарства на фармацевтичния пазар има генерици, цената на които е по-ниска. Например, понастоящем от цетиризиновите препарати, в допълнение към оригинала (Zirtec), са регистрирани 13 генерични лекарства [14]. Резултатите от фармакоикономическия анализ, представени в табл. 2, свидетелстват за икономическата възможност за използване на Cetrin - модерен AGP от второ поколение.

таблица 2.
Резултатите от сравнителните фармакоикономически характеристики на N1-AGP за първото и второто поколение

ЛекарствоSuprastin 25 mg No. 20Диазолин 100 mg №10Tavegil 1 mg No. 20Zyrtec 10 mg No. 7Цетрин 10 mg No. 20
Средна пазарна стойност на 1 пакет120 търкайте50 търкайте.180 търкайте.225 търкайте.160 rub
Множество на приемането3 r / ден2 r / ден2 r / ден1 r / ден1 r / ден
Цената на 1 ден терапия18 търкайте.10 търкайте.18 търкайте.32 търкайте.8 търкайте.
Цената на 10 дни терапия180 търкайте.100 търкайте.180 търкайте.320 търкайте.80 търкайте.

Митът за равната ефективност на всички генерични продукти

Въпросът за взаимозаменяемостта на генеричните лекарства е релевантен при избора на оптималното съвременно антихистаминово лекарство. Поради разнообразието на генерични продукти на фармацевтичния пазар се появи митът, че всички генерици работят по приблизително един и същи начин, така че можете да изберете всяка, като се съсредоточите основно върху цената.

Междувременно генеричните лекарства се различават една от друга и не само фармакоикономическите характеристики. Стабилността на терапевтичния ефект и терапевтичната активност на възпроизвежданото лекарство се определят от характеристиките на технологията, опаковката, качеството на активните вещества и помощните вещества. Качеството на активните вещества на лекарствата от различни производители може да варира значително. Всяка промяна в състава на помощните вещества може да допринесе за намаляване на бионаличността и появата на странични ефекти, включително хиперергични реакции от различно естество (токсични и др.) [6, 15]. Генерик трябва да е безопасен за употреба и еквивалентен на оригиналния наркотик. Две лекарства се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни, имат еднаква бионаличност и са сходни след прилагане в същата доза, осигурявайки правилна ефикасност и безопасност [15]. Според препоръките на Световната здравна организация биоеквивалентността на генерик трябва да се определи по отношение на официално регистрираното оригинално лекарство [15]. Изследването на биоеквивалентността е един от етапите на изследването на терапевтичната еквивалентност. FDA (Food and Drug Administration - United States Food and Drug Administration) публикува и публикува оранжевата книга всяка година със списък на лекарства, които се считат за терапевтично еквивалентни на оригинала. По този начин, всеки лекар може да направи оптималния избор на безопасен антихистамин, като вземе предвид всички възможни характеристики на тези лекарства.

Една от високоефективните генерични лекарства на цетиризин е Cetrin. Лекарството действа бързо, непрекъснато, има добър профил на безопасност. Цетрин практически не се метаболизира в организма, максималната концентрация в серума се достига един час след приложение, при продължителна употреба не се натрупва в организма. Cetrin се предлага в таблетки от 10 mg и е показан за възрастни и деца от 6-годишна възраст [13, 16]. Цетринът е напълно биоеквивалентен на оригиналното лекарство (фиг. 4) [12].

Фиг. 4. Средната динамика на концентрацията на цетиризин след приемане на сравняваните лекарства [12]

Цетринът се използва успешно като част от основната терапия за пациенти с алергичен ринит, сенсибилизиран към цветен прашец и битови алергени [7], алергичен ринит, свързан с атопична бронхиална астма [16], алергичен конюнктивит, уртикария, включително хронична идиопатична [6, 9, 15], сърбящи алергични дерматози [17], ангиоедем, а също и като симптоматична терапия за остри вирусни инфекции при пациенти с атопия [13]. При сравняване на индексите на ефикасност на цетиризин генерици при пациенти с хронична уртикария, използващи Cetrin, бяха отбелязани най-добрите резултати (фиг. 5) [15].

Фиг. 5. Сравнителна оценка на клиничната ефективност на цетиризин при пациенти с хронична уртикария [15]

Вътрешният и чуждестранен опит от употребата на Цетрин свидетелства за неговата висока терапевтична ефикасност в клинични ситуации, когато е показано използването на Н1-антихистамини от второ поколение.

По този начин, при избора на оптималния Н1-антихистаминов медикамент от всички лекарства на фармацевтичния пазар, той трябва да се основава не на митове, а на критерии за подбор, включително поддържане на разумен баланс между ефективност, безопасност и наличност, убедителна доказателствена база и висококачествено производство.

Какво представляват антихистамините и как да ги приемате

За да разберете какво са антихистамини, трябва да разберете какво представляват хистамините и как антихистамини действат върху тях..

Хистамини са вещества, намиращи се в така наречените „мастоцити“. След контакт с алергена, хистамини се освобождават от мастоцитите, за да неутрализират провокиращото вещество. Това е хистамини, които влияят на проникващата способност на кръвоносните съдове и причиняват появата на всички известни симптоми на алергия (сърбеж, подуване, зачервяване, сълзене, мехури, обрив и др.) Има три типа рецептори, които при реакция със съединение с хистамин имат различни ефекти:

1. Н1 рецептори. В комбинация с хистамин причиняват сърбеж, бронхопулмонални спазми, увеличават пропускливостта на стените на кръвоносните съдове.

2. Н2 рецептори. Те реагират на хистамини, като отпускат мускулите на матката, засилват секрецията на стомаха и увеличават контрактилитета на миокарда.

3. Н3 рецептори. Способен е да инхибира производството на хистамин и да предотврати навлизането му в нервната система.

Сега ще бъде много по-лесно да разберете какво представляват антихистамините и как работят..

Механизъм на действие

Антихистамините са вещества, които имат способността да блокират (инхибират) чувствителността на рецепторите към хистамин и спират острия имунен отговор. Различните вещества са насочени към инхибиране на различни видове рецептори и съответно имат различен обхват:

  • H1 блокери. Отървете се от симптомите на алергия;
  • Н2 блокери. Допринасят за намаляване на стомашната секреция, се използват при лечение на заболявания на стомаха;
  • H3 блокери. Използва се за лечение на заболявания на централната нервна система.

Лекарствата, съдържащи инхибитори на Н1 рецептора, са изобретени още през 1936 г. и оттогава непрекъснато се подобряват. Днес има антихистамини I, II и III поколение.

Антихистамини от първо поколение

Основното предимство на лекарствата от първо поколение е способността за бързо спиране на имунния отговор. В същото време ефектът не трае дълго - около 4-6 часа.

Основният недостатък е възможността за проникване през кръвно-мозъчната бариера. В резултат на това възниква депресия на централната нервна система. Седацията може да варира по тежест и се проявява в такива признаци като: сънливост, загуба на внимание, апатия. Възможна е и психомоторна възбуда..

Успокоителният ефект на лекарствата от I поколение причинява противопоказания за употреба за хора, чиито дейности изискват специални грижи или изискват висока физическа активност.

Сред страничните ефекти:

  • слабост;
  • главоболие;
  • гадене, повръщане;
  • промени в изпражненията;
  • суха лигавица;
  • спад на кръвното налягане;
  • мускулна слабост;
  • сънливост;
  • аритмия.

Всъщност практически всеки от нас знае какви са антихистамините от първо поколение. Те са най-достъпните, често срещани и често се използват за спешно освобождаване от симптомите на алергия, за лечение на алергии с неизвестен произход, за облекчаване на сърбежа и намаляване на кожните реакции, с алергичен ринит, болест при движение, мигрена, астма.

Препаратите от първо поколение са пристрастяващи, поради което дългосрочната им употреба е неприемлива. Курсът на прием не може да надвишава 7-10 дни.

В групата от 1-во поколение: „Супрастин“, „Дайзолин“, „Дифенхидрамин“, „Тавегил“, „Фенкарол“.

Антихистамини от II поколение

Лекарствата от второто поколение са по-съвършени и нямат инхибиращ ефект върху централната нервна система. Антихистаминовото действие се проявява бързо и продължава 24 часа, тоест една доза е достатъчна на ден.

Основният недостатък е кардиотоксичният ефект. Антихистамини от II поколение са в състояние да блокират калиевите канали на сърдечния мускул. В резултат на това, неизправности на сърцето. Този ефект се засилва с паралелната употреба на антидепресанти, макролиди, противогъбични лекарства, сок от грейпфрут..

Лекарства от II поколение не се предписват за възрастни хора, пациенти със сърдечни заболявания, както и за хора с тежки чернодробни дисфункции.

Възможни нежелани реакции:

  • суха лигавица;
  • гадене и повръщане;
  • тревожност;
  • депресия;
  • нарушения на изпражненията;
  • главоболие;
  • гастрит.

Антихистамини от II поколение се използват при лечението на оток на Куинке, алергичен ринит, полиноза, уртикария, екзема и атопични заболявания.

Продължителността на приема може да достигне 12 месеца.

Групата от лекарства от второ поколение включва: „Лоратадин”, „Фенистил”, „Кларитин”, „Ломилан”, „Кладидол”, „Рупафин” и др..

Антихистамини от III поколение

Какви са антихистамини от III поколение? Това са специални вещества - продукти на метаболитни процеси на лекарства от второ поколение, така наречените „активни метаболити“. Метаболитите са лишени от недостиг на средства от I и II поколения: потискането на централната нервна система и кардиотоксичният ефект се елиминират, отрицателен ефект върху черния дроб, бъбреците и стомашно-чревния тракт.

Активните метаболити са приемливи за употреба при широк кръг пациенти за лечение на алергичен конюнктивит, ринит, поллиноза, атопичен дерматит, уртикария, екзема, астма.

Страничните ефекти практически се свеждат до нулеви стойности. Понякога обаче е възможно:

  • главоболие;
  • мускулна болка
  • слабост;
  • гастрит;
  • гадене, повръщане;
  • аритмия;
  • сухи лигавици.

Препаратите от трето поколение са разрешени за употреба постоянно.

Противопоказание за прием на метаболити е бременност, ранна детска възраст, индивидуална непоносимост към някой от компонентите.

Следните лекарства принадлежат към групата на метаболитите: Zirtek, Telfast, Erius.

Лекарства за деца

Повечето антихистамини са противопоказани в ранна детска възраст. Въпреки това, бебетата са често склонни към алергични реакции. Следователно само опитен специалист трябва да избере лекарство.

За да се отървете бързо от симптомите на алергия в ранна детска възраст, е допустимо приемането на лекарства от първо поколение. За елиминиране на кожните прояви е възможно да се използват антихистаминови мехлеми и кремове.

През целия курс на приемане на антихистамини трябва внимателно да се следи състоянието на детето и, ако се появят нежелани реакции, незабавно да се потърси медицинска помощ!

Какво е антихистамини, знае добре специалист и само опитен алерголог може да избере подходящото за вас лекарство и дозировка. Самолечението може да доведе до непоправими последици!